维生素D预防结直肠息肉作用的研究进展

2023-01-04喻理晟

当代医药论丛 2022年3期

喻理晟，弥曼

（西安医学院，陕西西安 710068）

结直肠息肉是指结直肠黏膜表面的隆起性病变。此病主要是由结直肠上皮细胞过度增殖分化所致，可分为结直肠腺瘤性息肉和结直肠非腺瘤性息肉。结直肠腺瘤性息肉属于结直肠癌前病变。近年来，有研究发现结直肠非腺瘤性息肉也存在恶变的风险[1]。如何有效地预防和治疗结直肠息肉是目前临床上研究的热点。有研究指出，维生素D(vitamin D,VD) 在结直肠息肉的发生、发展中具有重要的作用。在本文中，笔者主要是对VD预防结直肠息肉作用的研究进展进行综述。

1 VD 的代谢及作用

VD 主要是由人体皮下固醇类物质经紫外线照射后形成，其主要作用是调节肠道对钙、磷的吸收，促进骨骼生长。有研究指出，人体血液中的VD 与维生素D 结合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）结合后可被运送至肝脏，在25-羟基化酶的作用下转化为25- 羟基维生素D〔25-(OH)D〕, 之后可被运送至肾脏中，并在1-α 羟基化酶的作用下转化为高生物活性的1,25- 二羟基维生素D3〔1,25-(OH)2-D3〕和1,25- 二羟基维生素D2〔1,25-(OH)2-D2〕[2]。有研究指出，人体内的VD 转化为1,25-(OH)2-D3后，可在维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）的介导下发挥其生物学效应[3]。VD 具有广泛的生物活性，其在人体中的作用主要是调节钙和磷的吸收。缺乏VD 可引起佝偻病、软骨病及骨质疏松等骨骼相关疾病。有研究指出，VD 不仅可维持钙磷代谢及骨代谢的平衡，还具有抗炎、免疫调节及调控细胞增殖分化等作用。

2 VD 与结直肠息肉的关系

有研究显示，每日补充600 IU 的VD 能有效降低各种类型结直肠息肉的发生风险[4]。HE[5]在研究中每隔4 年对研究对象进行1 次食物问卷调查，共追踪随访20 年。之后通过对研究数据进行Logistic 回归分析发现，长期补充VD 是预防结直肠息肉的有效措施。Ahmad[6]在一项回顾性研究中发现，外周血中25(OH)D 的水平小于30 ng/mL 会增加结直肠腺瘤性息肉的发生风险，25(OH)D 的水平与结直肠腺瘤性息肉的发生率呈负相关，且结直肠腺瘤性息肉的大小和组织学形态与25(OH)D 的水平存在一定的关联。相关的研究表明，血清25(OH)D 的水平可作为筛查结直肠腺瘤性息肉的有效指标。

3 VD 预防结直肠息肉的机制

有研究表明，VD 可抑制结直肠上皮细胞增生，诱导其分化，从而可减少结直肠息肉的发生。相关的研究指出，VD 可提高E- 钙黏蛋白(E-cadherin) 的活性，降低β- 连环蛋白(β-catenin) 的活性，诱发细胞周期阻滞，抑制血管生成，从而可起到预防结直肠息肉的作用。

3.1 VD 上调E-cadherin 表达的作用

E-cadherin 是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，具有参与细胞间黏附连接及维持上皮稳态等功能[7]。有研究指出，E-cadherin 在结直肠息肉患者息肉组织中的表达情况与其病变的严重程度密切相关。相关的研究表明，E-cadherin 的高表达有利于抑制结直肠息肉的发生、发展。有研究发现，1,25-(OH)2-D3能通过上调E-cadherin 的表达来抑制细胞过度增殖、维持肠上皮组织形态的正常，从而可预防结直肠息肉。上述作用的具体实现途径可能如下：1,25-(OH)2-D3在VDR 的介导下可激活A-Rho 相关卷曲螺旋激酶信号通路，正向调节p38 丝裂原活化蛋白激酶信号通路、有丝分裂原和应激活化蛋白激酶1 信号通路，诱导E-cadherin mRNA 及蛋白质的合成，从而可抑制结直肠上皮细胞的过度增殖。有研究发现，1,25-(OH)2-D3能通过诱导E-cadherin 的表达来抑制表皮生长因子受体及其他生长因子受体的有丝分裂信号通路和Wnt/β-catenin 通路，并可通过调节细胞间的黏附连接来维持肠上皮组织形态的稳定，减少肠息肉的发生[8]。曹迪[9]的研究表明，适当浓度的1,25-(OH)2-D3可有效地上调E-cadherin 的表达水平，通过干预1,25-(OH)2-D3的生成途径阻碍其合成可显著降低E-cadherin的表达水平。这提示，补充1,25-(OH)2-D3可对保持肠上皮组织形态结构的稳定起到积极的作用。这说明，1,25-(OH)2-D3具有预防结直肠息肉发生的作用。XU[10]的研究结果显示，血液中25(OH)D 的水平升高会增强E-cadherin 的活性，抑制结直肠上皮细胞的过度增殖，从而可在一定程度上阻止结直肠息肉的发生及发展。

3.2 VD 的阻滞细胞周期作用

多项研究发现，VD 能通过影响细胞周期相关蛋白和酶的活性来调节细胞增殖分化的过程。细胞周期按时间顺序可分为四个时期，即DNA 合成前期、DNA 合成期、DNA 合成后期和细胞分裂期。Dooley[11]的研究表明，VD 可通过影响细胞周期蛋白P21、P27 及周期素依赖性激酶使细胞停留在DNA 合成前期，从而可抑制细胞的过度增殖。有研究指出，VD 可调节表皮生长因子受体的活性，抑制胞外信号调控激酶的激活，引起细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E 及细胞周期蛋白P27 等细胞周期蛋白的减少，从而可在DNA 合成前期末检验点诱发细胞周期阻滞[12]。Park 等[13]的研究表明，VD 可抑制细胞进入DNA 合成期，使其停留在DNA 合成前期，从而可有效阻止细胞的过度增殖。笔者认为，上述机制是VD 影响结直肠息肉发生发展作用的实现途径之一。

3.3 VD/VDR 信号途径对β-catenin 及Wnt 信号通路的调控作用

临床研究表明，VD/VDR 信号途径对β-catenin 及Wnt 信号通路的调控是VD 预防结直肠息肉的实现途径之一。VDR 广泛存在于人体组织细胞中，可分为细胞膜VDR 和细胞核VDR。细胞膜VDR 可参与钙磷的调节，细胞核VDR 可调节基因的表达。VD 可通过与靶细胞上的VDR结合使其结构发生改变[14]，上述发生结构改变的VDR 可与维甲酸X 受体结合形成异源二聚体，这种异源二聚体可调控靶基因启动子中VD 的反应元件。吴林林等[15]在研究中指出，β-catenin既是一种黏附因子，也是一种多功能蛋白质，可作为附着连接的组成部分与钙黏素结合形成复合体，并参与细胞间连接；也可作为信号分子参与免疫细胞信号通路的信息传递。有研究表明，β-catenin 在肠道干细胞中过度表达可促使其过度增殖分化[16]。近年来有研究发现，VD/VDR 信号途径能通过调控β-catenin 及β-catenin 相关信号通路预防结直肠息肉的发生，其具体作用机制如下：1）VD/VDR 信号途径可抑制β-catenin入核，减少β-catenin 与T 细胞因子的结合，拮抗Wnt/β-catenin 信号通路，减少肠道干细胞的过度增殖分化；2）VD/VDR 信号途径可诱导Wnt信号通路抑制剂Dickkopf-1 的表达，阻碍Wnt 信号通路的信息传递，促进β-catenin 在细胞质中的水解，从而可有效调控β-catenin 及β-catenin相关信号通路，减少肠道干细胞的过度增殖分化[17-18]。冯靖等[19]认为，VD/VDR 复合物的减少可能使β-catenin 在细胞质中蓄积，β-catenin转移入核后可激活Wnt 信号通路，使肠上皮细胞异常活化，这表明VD/VDR 复合物可在调控β-catenin 及Wnt 信号通路中发挥重要作用。

3.4 VDBP 与结直肠息肉

临床研究发现，VDBP 对预防结直肠息肉存在正向促进作用。VDBP 作为VD 的蛋白运载体可起到调节血液中VD 的水平及延长VD 半衰期的作用[20]。在人体短期内摄入VD 过少时，VDBP 可起到预防VD 缺乏相关疾病的作用。最新的研究发现，VDBP 还具有免疫调节作用。邓秉权等[21]在研究中指出，VDBP 可抑制血管内皮细胞的生成及结直肠上皮细胞的异常增殖分化，上述机制是VDBP 预防结直肠息肉的途径之一。但有学者认为，VDBP 与结直肠息肉发生的相关性还有待进一步研究。