慢性阻塞性肺疾病频繁加重表型的研究进展

邹盼盼，周建荣

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院呼吸科，江西 赣州 341000）

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺，环球倡议（GOLD2021）[1]定义慢阻肺：一种慢性呼吸系统疾病（常见并且可防可治），其主要特征在于：⑴持续的呼吸道症状（慢性咳嗽、咳痰以及呼吸困难等）；⑵持续的气流受限（FEV1/FVC＜70%），其发病率高，致死率高。频繁急性加重表型是一个特殊的表型，如何识别这一表型，了解这一表型的研究现状，以及进一步探讨此表型患者频繁发生急性加重的机制，探讨可能的危险因素，将有助于更好地指导治疗，更好地降低急性加重频率、死亡率。

1 慢阻肺急性加重的定义

GOLD2021[1]定义慢阻肺急性加重：患者的呼吸系统症状在原有基础上出现急性恶化，超出日常变动范围，并且导致患者需要变动治疗方案。其主要表现为呼吸困难加重、咳嗽加剧、咳痰增多，可伴有胸闷、喘息，可有痰的颜色或黏度发生改变，还可伴有一些其他非呼吸系统症状，如发热、全身不适、嗜睡或意识障碍等。慢阻肺急性加重的症状是非特异性的，需除外其他如心律失常、心源性肺水肿、肺栓塞、肺炎、气胸、胸腔积液等心肺疾病。

2 慢阻肺频繁急性加重表型的识别

国外有研究[2]规定以下几种情况为慢阻肺频繁急性加重：⑴急性加重≥3次/年；⑵需要住院的急性加重≥2次/年；⑶需要口服抗生素和/或糖皮质激素治疗1个过程的急性加重≥2次/年。SOLER-CATALUNA J J等[3]研究以及GOLD2019规定[4]：急性加重≥2次/年为频繁急性加重，急性加重≤1次/年为非频繁急性加重，并且以下情况才可以判定为2次急性加重：⑴如果患者被治疗，则应与治疗结束时间相差4周以上；⑵如果患者未被治疗，则应与病情加重的始发时间相差6周以上。当前使用比较多的分型是后一种。

慢阻肺频繁急性加重表型的提出历经多年。首先是近年来，临床医师逐渐认识到慢阻肺是一种复杂的、具有异质性（临床症状、治疗反应性、疾病预后、加重频率、影像学等方面）的疾病，有多种肺内和肺外临床表现。2010年HAN M K等[2]首次提出表型（一个生物体的任何可观察到的特征）以及慢阻肺临床表型（一种或者数种疾病特征，这些疾病特征能够描述慢阻肺患者之间的个体差异，而且与治疗反应、症状恶化、疾病进展率或死亡率有关）的概念。临床表型的提出让临床医师可根据慢阻肺患者的个体差异而实施不同的治疗。2013年西班牙提出4个主要的临床表型[5]。Ⅰ型或A型：典型的慢阻肺表型（以慢性支气管炎为主的非频繁急性加重者或以肺气肿为主的非频繁急性加重者）；Ⅱ型或B型：哮喘-慢阻肺重叠表型；Ⅲ型或C型：频繁急性加重表型但以肺气肿为主；Ⅳ型或D型：频繁急性加重表型但以慢性支气管炎为主。虽然当前慢阻肺的分型标准仍不一，但以上4个分型被普遍接受。其次过去认为肺功能是评估慢阻肺患者病情严重程度以及预后的客观指标，也是诊断慢阻肺的唯一标准。但一项针对肺功能2～4级的慢阻肺患者进行的研究发现，肺功能2级的患者也有1/5的人出现频繁加重[6]，说明急性加重风险与肺功能并不是绝对一致，不是肺功能损害不严重就不会出现频繁加重，不能单纯依靠肺功能评估患者的病情严重程度以及预后。因此，GOLD指南逐渐开始将慢阻肺的评估方式调整为ABCD分组，根据患者的急性加重病史、症状（mMRC分级、CAT评分）、气流受限程度进行综合性评估。而为了强调急性加重在预测疾病恶化风险方面的重要性，GOLD2015[7]建议将每年发生≥2次急性加重或1次需要住院的患者归类为高风险。GOLD2017[8]指出过去1年的急性加重病史与未来急性加重风险有关，可作为预测因子，而频繁出现急性加重的这一类慢阻肺患者，有着明显的异质性，识别此型患者对管理病情和实现临床医师根据慢阻肺患者的个体差异而实施精准化治疗有重要意义，应该重视。至此“慢阻肺频繁急性加重表型”被独立列为一种重要的临床表型。当前慢阻肺除了以上4个比较典型的临床表型外，还有一些其他分型，如全身炎症反应表型、影像学表型、合并症表型、病原学表型、恶病质表型等。

3 慢阻肺频繁急性加重表型的研究现状

3.1 缺乏识别慢阻肺急性加重的生物标志物或预测因素要识别慢阻肺频繁急性加重表型，首先要识别急性加重，而当前慢阻肺急性加重的诊断完全基于患者对临床症状的感知，缺乏特异性，缺乏识别慢阻肺急性加重的可靠生物标志物，寻找敏感、特异的预测因素或者生物标志物是当前的研究热点[9]。GOLD2020[10]就明确提出，我们需要开发对诊断早期慢阻肺、识别慢阻肺加重表型、识别其他特定临床表型、预测药物治疗效果有意义的生物标志物。虽然当前有很多研究已证明一些血清标志物在慢阻肺急性加重中的价值，如血嗜酸性粒细胞（Eos）不仅可以预测急性加重风险，还可以用来指导是否应使用含糖皮质激素（ICS）的治疗方案[4，11]；而诸如白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、白介素-1、6、8（IL-1、IL-6、IL-8）、降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、Clara细胞分泌蛋白（CC-16）、肺表面活性蛋白A、D（SPA、SPD）、纤维蛋白原（Fib）、可溶性糖原产物受体（sRAGE）等预测急性加重风险和预后的意义以及其预测界值却众说纷纭，其应用价值仍有待商榷。例如SUMMIT的一项事后分析研究发现Fib和CRP水平与慢阻肺患者的死亡风险增加相关，而全身CC-16、CRP、sRAGE、SPD和Fib水平与FEV1下降、病情恶化或住院天数增加无关，只有CC-16在经过一段时间的治疗后下降（意义不明）[12]，这些结果让人们怀疑是否可以用这些血清标志物来预测慢阻肺的结局。总之，血清生物标志物类型很多，却始终缺乏敏感、特异的指标。既然当前还无法依靠生物标志物来识别急性加重，那诊断方面是否可以更精准？就有学者提出慢阻肺急性加重的三步诊断策略：⑴确认肺部或全身炎症的暴发（慢阻肺急性加重的病理核心）；⑵排除（或适当治疗）可能加重病情恶化或/和病情恶化相混淆的伴随疾病；⑶确定急性加重的起因[13]。总之，未来慢阻肺急性加重的诊断还需更精准。

3.2 慢阻肺频繁急性加重的机制尚不十分清楚导致慢阻肺频繁急性加重的生物学机制比较复杂，目前尚不十分清楚，了解此型患者因何原因而频繁发生急性加重以及其临床特征等方面有何异质性，这有助于更好地指导临床医师对不同个体实现精准化治疗，而国内关于这方面的研究偏少。慢阻肺频繁急性加重，一方面严重影响患者的生活质量，引起患者焦虑、抑郁，导致患者身心俱疲，增加家庭、社会经济负担；另一方面导致肺功能不断损坏，进而引起缺氧和二氧化碳潴留，需要使用机械通气辅助治疗甚至入住ICU，增加治疗的失败率，并最终发展为肺源性心脏病，导致多脏器功能衰竭，增加死亡风险。CELLI B R等[14]的一项TORCH研究发现，和既往无急性加重病史的患者相比，中重度急性加重病史0～1次（每年率）的患者肺功能下降速度更快，加快了37%，而中重度急性加重病史＞1次（每年率）的患者肺功能下降速度更是明显增快，加快了65%。据相关文献指出[15]，由于高水平PaCO2导致病情急性恶化而需要住院的患者，住院期间的死亡风险明显增高（死亡率达10%），而那些通过常规治疗无法降低PaCO2而需要依靠机械通气辅助治疗的患者，一年后死亡风险也明显增高（死亡率达40%）。频繁急性加重型较非频繁急性加重型住院率高、肺功能下降快、病情进展快、治疗更为棘手，我们需要深入了解此型患者频繁发生急性加重的复杂生物学机制，以便早期识别和管理。

3.3 缺乏针对慢阻肺频繁急性加重的干预研究目前对慢阻肺频繁急性加重表型研究较多的是其发病机制，以及通过临床分析找出可能预测频繁急性加重的生物标志物或危险因素，然后建议根据危险因素做出相应的临床干预。关于给予干预措施减少频繁急性加重的研究较少，缺乏效果明显、更优化的干预措施，缺乏针对已提出的频繁急性加重机制的干预研究，当然这可能是由于频繁加重的机制尚不十分明确，也可能虽已提出的一部分机制，但尚未研究出有效、可操作的干预措施，无法做出相应的干预，未来我们希望能有更多针对慢阻肺频繁急性加重的干预研究。

4 慢阻肺频繁急性加重的机制

4.1 气道炎症及系统炎症暴露于有害颗粒或气体（如吸烟、大气污染）以及长期接触变应原等，可反复刺激气道，刺激先天性免疫反应，导致炎症细胞聚集于肺部，并激活气道上皮细胞，从而释放各种炎性细胞介质，使气道长期处于炎症状态。至于系统炎症的机制，目前还不是很清楚，有研究表明，系统炎症与气道中IL-1β的升高相关，且气道-系统炎症轴可预测慢阻肺病情恶化[16]，还有文献指出肺部的炎症介质“溢出”到血液循环，如α1-抗胰蛋白酶等蛋白质可以从肺表面向体循环的方向移动，如来自空气的污染物和香烟烟雾等吸入物质，在被肺泡巨噬细胞吞噬后，肺泡巨噬细胞可释放细胞因子作用于骨髓，动员血小板和白细胞，进而导致系统炎症[17]。虽然慢阻肺存在系统炎症的机制不是很清楚，但是当前越来越多的研究表明，频繁急性加重的患者不仅气道炎症反应增强，系统炎症也增强[16-17]。AGUSTÍ A等[18]对慢阻肺患者随访，研究多种炎症标志物（WBC、IL-6、IL-8、CRP、TNF-α）的血清学变化，发现30%的慢阻肺患者未出现系统炎症，16%的患者存在系统炎症，且炎症是一直存在的，相对于无系统炎症的患者，存在系统炎症的患者病死率明显增高，急性加重次数明显增多。PERERA W R等[19]研究发现，慢阻肺急性加重时气道炎症的持续增加与症状恢复时间延长有关，在50天内再次加重的患者中，共有1/5的患者第14天的血清CRP水平明显高于未加重的患者，因而血清CRP的升高（急性加重2周后）与患者50天内病情会再次加重相关，可作为预测因子。IL-1β是一种先天免疫细胞因子，参与炎症的起始和持续存在，FU J等[16]的一项前瞻性队列研究显示频繁加重者较非频繁加重者血清IL-6水平和痰中IL-1β水平均更高，表明气道IL-1β水平以及系统炎症均与慢阻肺患者频繁发生病情恶化有关，并且先前的急性加重可通过激活气道IL-1β-全身炎症轴导致慢阻肺患者未来的急性加重，而未来的急性加重又可继续通过此炎症轴使慢阻肺患者发生病情恶化，形成恶性循环。Eos被认为是免疫应答中引起炎性反应的重要细胞，参与哮喘患者的气道炎症，BAFADHEL M等[20]研究认为，慢阻肺稳定期Eos的升高将导致患者病情反复急性加重。以上研究均表明，高水平的气道炎症及系统炎症可能与频繁急性加重有关。

4.2 呼吸道细菌定植负荷呼吸道的微生物群组成主要是由微生物的迁移和清除的动态平衡决定，炎症、抗生素和激素的使用都会影响肺部微生物的组成，而在慢性疾病中，条件变得更有利于常驻细菌的繁殖。诸多研究显示，呼吸道细菌定植负荷增多可能是慢阻肺患者频繁加重的另一重要因素，AYDEMIR Y等[21]通过分析114例急性加重慢阻肺患者的FEV1值、CAT评分以及急性加重次数，并分离潜在的致病菌，发现慢阻肺急性加重次数与细菌分离量存在显著相关性（P=0.002），细菌病原学反应急性加重的能力优于CAT评分及肺功能，呼吸道的细菌定植量降低，急性加重的次数相应减少。MILLARES L等[22]对慢阻肺患者痰病原微生物研究发现，前1年急性加重≥2次的患者与前1年无加重的患者相比，细菌群落存在显著差异（P=0.014），共有13个菌属发生了变化，其中10个菌属减少，3个菌属（假单胞菌属、月形单胞菌属、厌氧菌属）增加。WANG Z等[23]研究发现，慢阻肺稳定期患者与健康受试者相比、慢阻肺急性加重患者与稳定期患者相比，莫氏杆菌属都显著增加，与莫拉氏菌相关的宿主反应主要与病情恶化有关。以上研究均表明，与非频繁加重者相比，频繁加重者其气道细菌定值负荷增多，使他们容易反复发生恶化。

4.3 病毒易感性病毒感染是慢阻肺急性加重的另一常见因素，关于病毒与频繁急性加重的关系，不同的研究有不同的结果。GEORGE S N等[24]研究表明，对病毒易感性升高可能是慢阻肺患者频繁发生急性加重的另一重要因素，在他的研究中，急性加重期病毒检测为阳性患者，随后1年内急性加重频率明显高于病毒检测为阴性患者，并且频繁恶化的患者在病毒相关恶化发作2周后，容易继发细菌感染，而且有更高的细菌负荷[25]。这为开发抗病毒免疫增强疗法提供了进一步理由，可以减少继发性细菌感染。但支持慢阻肺患者对病毒易感性增加的机制尚不清楚，HSU A C等[26]研究表明，与抗病毒免疫缺陷有关，抗病毒应激颗粒形成受损和IFN-β增强小体的诱导受损增加了慢阻肺患者支气管上皮细胞对病毒的易感性，导致病毒感染后病毒复制增强。GEORGE S N等[24]的一项纵向研究也发现，慢阻肺频繁加重患者具有先天性抗病毒免疫功能障碍，干扰素产生减少可能是病毒易感性增加的基础。而KHERAD O等[27]研究则认为，病毒感染所导致的急性加重与未来病情频繁发生恶化无明显联系，即不会增加慢阻肺患者对病毒的易感性。

4.4 遗传易感性在一项为期3年的多中心纵向研究中，SINGH D等[28]发现，频繁急性加重患者对比非频繁急性加重患者，痰中有6个基因表达有差异，血清中则有150个基因表达有差异，其中有4个基因（分别是B3GNT1、LAF4、ARHGEF10以及PLCL2）在频繁加重患者和零加重患者之间有显著差异，有3个基因（分别是B3GNT1、LAF4、ARHGEF10）预测频繁急性加重的敏感性为88%，特异性为33%，如果加上前1年急性加重病史这一条件，敏感性和特异性分别提高到91%和81%。维生素D缺乏一直被认为容易导致肺部感染，补充维生素D可以减少对肺部感染的易感性，血型特异成分（Group specific component，GC）是血浆中维生素D的载体蛋白，是一种具有遗传多态性的球蛋白，GC的遗传变异影响血清维生素D浓度。ISHII T等[29]研究了GC遗传变异与慢阻肺加重频率之间的关系发现，GC基因多态性不仅对慢阻肺急性加重频率有影响，对肺功能下降速度也有影响。ISHII T等[30]的另一项研究发现，SIGLEC9（识别细菌并触发炎症反应的髓系细胞蛋白）基因的多态性可影响慢阻肺的急性加重频率以及肺气肿程度。BAINES K J等[31]研究发现，频繁急性加重患者痰中与IL-1通路介质有关的基因（IRAK2、IRAK3、PELI1和IL1R1）表达明显升高，与前一年频繁的病情加重有关，并且与病情频繁加重及病情严重程度有关。以上研究均表明，频繁急性加重患者的基因具有多态性，频繁急性加重患者具有遗传易感性。

4.5 气流受限与肺过度通气气流受限和肺过度通气是慢阻肺患者频繁加重的重要因素。持续性的不可逆性气流受限（FEV1/FVC＜70%）是慢阻肺的主要特征之一，一项多中心研究（ECLIPSE）发现，虽然气流受限的程度和加重次数之间有不一致性，即肺功能2级的患者也会频繁发生急性加重，但相对于肺功能3级或4级的患者来说，其急性加重次数明显减少，说明随着气流受限严重程度的增加，急性加重的次数更加频繁[6]。另外一项研究也发现，过去一年中≥2次急性加重的独立危险因素最显著相关的是mMRC分级为4级，其次是肺功能FEV1%≤30%[32]。还有研究表明，慢阻肺气流受限的严重程度与急性加重之间存在恶性循环，即急性加重会使气流受限更为严重，气流受限更严重之后又会增加患者的急性加重频率[33]。我们知道肺过度通气是慢阻肺患者的病理生理改变之一，慢阻肺急性加重常伴支气管黏膜水肿以及气道黏液高分泌，而且常有远端气道塌陷和空气滞留，导致残余气体增加和肺过度通气，进而导致吸气容量/总肺容量（IC/TLC）比率降低。有研究表明，低吸气分数（IC/TLC比值＜25%）的患者平均病情加重次数为3.5次，高吸气分数（IC/TLC比值＞25%）的患者平均病情加重次数为2.2次，说明肺过度通气可能导致患者病情频繁加重[34]。

4.6 其他因素CHENG Y S等[35]的一项回顾性研究发现，慢阻肺频繁急性加重的患者年龄更大，吸烟指数更高，疾病史更长，肺功能更差，PaCO2更高，mMRC、CAT、支气管增厚评分更高，更多的基础疾病（冠心病、糖尿病），从而推测这些因素可能导致患者频繁发生急性加重。近期的一项荟萃分析发现[36]，合并症、首次住院天数增加、既往急性加重住院史是急性加重患者出院1月以及3月后再入院的主要危险因素，其中心力衰竭、肾衰竭、抑郁症以及饮酒等合并症或危险因素与1月后再入院风险增加有关。研究表明，心血管疾病、抑郁症、骨质疏松症[32]以及胃食管反流病[6]是引起慢阻肺患者发生频繁急性加重的重要因素，其他常见的因素还有性别[36]、体重指数（BMI）[35]、不定期门诊随访、吸入治疗依从性差等。

5 小结

慢阻肺频繁加重表型的识别还有待进一步精准化，其频繁加重的生物学机制也较复杂，虽然目前尚不十分清楚，但是有众多研究表明，高水平的气道炎症及系统炎症、呼吸道细菌定植负荷增多、对病毒易感性增加、遗传易感性增加、气流受限与肺过度通气以及年龄更大、吸烟指数更高、体重指数更低、存在合并症、治疗依从性差等因素可能与慢阻肺频繁加重有关。因这些研究中有些是回顾性研究，有些是前瞻性研究，但样本量比较小，所以我们希望未来能够开展多中心、大样本、前瞻性研究来进一步明确慢阻肺频繁加重的生物学机制，从而根据其生物学机制找出能够早期识别慢阻肺频繁加重的生物学标志物或预测因素，早期发现并诊断那些将来可能会频繁发生加重的慢阻肺患者，根据其生物学机制发明出能够精准化治疗频繁加重患者的药物或者找出更优化的治疗方案，从而对他们实施精准化或者优化治疗；也希望通过研究能够发现与频繁加重有确切相关的危险因素，从而早期对那些将来可能会频繁发生加重的慢阻肺患者进行健康教育，避免这些危险因素，进而减少急性加重次数，提高患者的生活质量、减轻家庭及社会的经济负担。