人卵巢组织冻存及移植术的伦理价值与应用原则探讨

孟令博，李 江，孟祥凯

(1 日本圣玛丽安医科大学妇产科，神奈川 川崎 2168511，riihaku.mon@marianna-u.ac.jp；2 锦州医科大学人文与健康管理学院，辽宁 锦州 121003；3 中国医科大学附属第一医院妇科，辽宁 沈阳 110001)

近年来，随着肿瘤患者生存率的不断提高，越来越多的肿瘤患者开始考虑到肿瘤治愈后的生育问题。在肿瘤治疗中，一些具有性腺毒性的放、化疗会对肿瘤患者的生育能力产生不可逆的损伤，因此，肿瘤治疗期间如何保存患者的生育能力，逐渐成为预后良好的肿瘤患者最关心的问题。当前，卵巢组织冻存及移植术(ovarian tissue cryopreservation and transplantation)被认为是青春期前和需要紧急放、化疗的女性患者生育力保存的唯一选择[1]。比利时的Donnez 等[2]于2004年报道了全球首例卵巢组织冻存及移植后活产病例，这一重大突破为该技术的发展奠定了基础。随着这项技术的不断发展，在2019年和2020年，美国生殖医学学会(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)和欧洲人类生殖与胚胎学会(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)分别宣布不再将卵巢组织冻存技术视作试验性的技术[3-4]。目前，全球通过此项技术已实现200余例活产[5]。2018年11月底，北京妇产医院正式宣布将卵巢组织冻存移植技术从临床试验阶段转化为临床常规应用[6]。截至2021年，我国已经报道了卵巢组织冻存及移植技术实现的2例活产[7-8]。可以预见越来越多的研究机构将把此项技术用作常规临床应用，以造福满足适应证的患者。但这项技术的实施仍存在一些技术上和伦理上的问题。本文对卵巢组织冻存及移植技术相关的技术伦理与应用伦理原则进行阐述和讨论，以期进一步健全生育力保存技术的相关法律法规，推动卵巢组织冻存及移植术的规范化发展，让罹患肿瘤等疾病患者的生育意愿得到合理合法范围内的满足。

1 人卵巢组织冻存及移植术的技术伦理价值

目前，女性患者生育力保存的方法主要有：胚胎冷冻保存、成熟卵母细胞冷冻保存和卵巢组织冻存等[1]。已婚女性患者主要采用胚胎冷冻保存技术进行生育力保存。胚胎冷冻保存技术需要患者进行卵巢刺激，且需要其配偶提供精子供体外受精，是至今最成熟的生育力保存技术。但是，对于未婚女性患者，由于紧急放、化疗无法推迟而导致没有充足的时间进行卵巢刺激的患者，或配偶在取卵当天无法取到可用的精子的患者无法应用此项技术。青春期后未婚女性患者的生育力保存主要依靠成熟卵母细胞冷冻保存技术。成熟卵母细胞冷冻保存技术同样需要进行卵巢刺激，因此对于青春期前或需要紧急放、化疗的女性患者无法应用此项技术。而卵巢组织冻存技术是目前此类患者保存生育力的唯一选择。其优点是不需要预先进行卵巢刺激，不耽误既定的治疗，不受有无配偶的限制。冷冻保存的卵巢皮质中含有大量的卵泡，能够最大限度地保存患者的生育能力，也有将卵巢组织移植应用于诱发患者青春期或缓解患者“更年期症候群”症状的报道[9]。在伦理层面，卵巢组织冻存及移植的临床常规应用正在得到越来越多机构的批准，且由于采用自体移植的方式，具有恢复患者生殖内分泌功能的潜质，故无明显的伦理方面的难题。但并非意味着不存在伦理问题，仍需要遵循人类辅助生殖技术的伦理原则。且由于卵巢组织冻存具有“内分泌器官”和 “配子”保存的双重复杂属性，在部分国家会采用与器官移植类似的立法，但还应根据各国的国情具体分析[4]。在我国，对于未成年患者和成年患者而言，应用这项技术均需要受到伦理委员会的监督和批准[10]。

2 施行人卵巢组织冻存及移植术的伦理原则

卵巢组织冻存及移植术，基于其对青春期前和紧急放、化疗无法推迟的女性患者保存生育力的安全性和有效性，在技术伦理上能够得到充分辩护，彰显了其伦理价值，展现出越来越广阔的临床应用前景。在其具体应用过程中，也要遵从以下生命伦理学原则。

2.1 有利与无害于患者的原则

对于女性患者，卵巢组织冻存及移植技术可作为生育力保存的可选方法之一，且应充分考虑到患者的实际情况后进行适当的选择，即遵循有利于患者的原则。有利原则是指综合考虑下对患者的“有利”，而不是指以医方观点为标准的有利。既不是医学伦理学中医方主导的“医疗家长主义”，也不是患方观点为主的“患者自主主义”。而是应该在充分尊重患者权益的前提下，医生利用其专业知识进行指导，医患双方沟通协调的“有限医疗家长主义”[11]。有利于患者的原则首先要求对于肿瘤患者，应当以肿瘤治疗保护患者的生命为基本原则。在不耽误肿瘤治疗的同时，向患者充分阐述卵巢组织冻存及移植术的利弊。如果患者是未成年人，还应向其监护人充分阐明该技术的利弊，在贯彻真实的知情同意后，再施行卵巢组织冻存及移植术。

在临床实践中施行卵巢组织冻存及移植术，应当充分考虑各种影响因素。根据患者的原发疾病类型，确定是否存在不适于施行卵巢组织冻存及移植术的风险。由于卵巢组织冷冻过程中，需要施行手术将单侧卵巢或部分卵巢组织从患者体内取出，肿瘤患者的身体状况能否耐受手术过程，也是术前应予以评估的重要因素。更应该充分征求患者家属的意愿，以及需要考虑卵巢组织冻存及移植过程中存在的，包括但不限于手术费用、保存费用等肿瘤治疗以外的额外费用或未来解冻后移植、卵巢早衰及生育失败的风险。生育力保存技术涉及多个学科知识，为了最大限度地避免风险，有利于患者，应在实施前成立由相关科室组成的生育力保存多学科诊疗(MDT)小组，实现患者在不同科室之间的快速转诊、记录、沟通和随访[12]。

但有观点[13]认为，卵巢组织冻存技术的目的并非拯救生命，而是旨在改善患者的生活质量。其实施是否存在违反生命医学伦理中的“无害”原则仍有待商榷。医生应尊重患者的生育自由，但是目前在技术层面，卵巢组织冻存及移植技术仍存在移植的长期后果和生育结局的不确定性，卵巢组织具有“内分泌器官”和“配子”的双重属性等问题。在技术实施的过程中，患者的风险和受益，必须达到平衡。而部分患者如果出于恢复自身的卵巢内分泌功能而非为了拥有健康的遗传学子代的目的，这项技术可能会给患者产生幻想[14]。目前对卵巢组织冻存及移植技术的研究，尤其是关于长期风险和内分泌功能相关风险的研究结果仍存在不确定性，因此在实施过程中，应充分评估患者的身体状况、心理状况，包括患者对这项技术的预期，以正确的评价对该患者实施卵巢组织冻存及移植技术是否可能违背有利于患者的原则。

2.2 知情同意的原则

卵巢组织冻存及移植技术作为人类辅助生殖技术中的一项特殊的医疗技术活动，医务人员必须充分告知患者这项技术的优缺点、相应的费用、具体的手术过程和其中的风险、手术后的随访，最终成功实现妊娠后对子代随访的必要性和如未使用废弃的卵巢组织如何处置后，在患者自愿同意并签署书面文书后方可实施。且需要告知接受此技术的患者有权随时终止，对其今后的治疗不会造成任何影响。必要时可以向患者提供相关的心理咨询和心理评估，避免对患者造成二次伤害。由于患者初诊时一般在相应的肿瘤专科进行诊疗，因此对应的专科医生应告知患者当前肿瘤放、化疗对患者生育功能可能带来的影响，并将患者介绍到有资质的从事生育力保存的学科医生处接受生育力保存相关的咨询。从事生育力保存的医生，应充分告知患者可供选择的生育力保存的方案及利弊以及选择该方案承受的风险，在患者具备施行卵巢组织冻存及移植术指征的情况下方可应用本技术，以避免造成患者只关注肿瘤治疗而忽略了对生育力的保存问题。对于未成年尤其是青春期前的女性患者，还应特别向患者本人及其监护人强调：卵巢组织冻存及移植技术是当前对青春期前女性患者进行生育力保存的唯一选择，但目前该技术在部分医疗机构还处于临床研究阶段[15]，且该技术仍存在一定的风险和不确定性，不能过高估计该技术的效果以免带来不切实际的期望。这类患者在签署知情同意书时，只能行“两步走”，即在行卵巢冻存术阶段由患者及其监护人共同签署知情同意书，在患者成年并能充分理解该技术的意义和风险且计划接受移植时，再自行签订相应的知情同意书。而针对患者进行保存的卵巢组织，可以签署“广泛性知情同意书”作为知情同意书的特殊补充形式[16]。提前向患者告知，对于冷冻保存的卵巢组织在患者放弃使用、拒绝缴纳或逾期不缴纳保存费用、患者死亡时，医疗机构可能采取的处置方案。

在实际的临床实践中，落实患者的知情同意往往存在以下伦理困境。有研究[17]发现，很多的女性肿瘤患者并未被肿瘤科医生处告知，在进行疾病放、化疗时存在性腺功能性损伤的风险和存在生育力保存方案的选择。更多的医生由于对生育力保存方案的不了解，担心生育力保存可能会延误肿瘤治疗进而影响患者的生存[18]。因此笔者团队提倡加强对相关肿瘤学科科室医生的宣教，促使其提高对放、化疗治疗方案具有性腺毒性高风险的患者需要转诊到生育力保存相关科室医生的认识。

此外患有肿瘤的患者是脆弱且敏感的,可能由于家庭或者社会因素的影响，受外界施加的精神压力而被“胁迫”进行所谓的“自主选择同意”[19]，这类同意可能并不是出于自愿。因此医生在向患者介绍生育力保存相关技术或研究项目的同时，应关注患者真实的心理状况及意愿，以确保患者作出符合自己意愿的理智决策，而非受到家庭或外界的影响。对于青春期前等无完全民事行为能力的患者，更应该注意知情同意的重要性。在患者未成年时可能由监护人代为签署知情同意进行卵巢组织冻存，而当患者成年后，对于接下来是否进行卵巢组织移植的自主权，可能会受到其监护人有意或无意施加的道德压力和/或心理压力的影响，而无法落实真实的知情同意[20]。

2.3 保护后代的原则

由于卵巢组织冻存过程中需要使用冷冻保护剂，冷冻保护剂的使用以及冷冻和解冻过程、移植过程是否会对卵巢组织造成损伤，这类损伤是否会影响患者以及患者生育健康的遗传学子代，这都是在卵巢组织冻存及移植技术探索过程中需要关注的问题。一些研究[21]认为卵巢组织解冻后残留的冷冻保护剂可能会对卵巢组织造成损伤，一定剂量的冷冻保护剂如二甲基亚砜(DMSO)等可能会使卵巢组织出现遗传学或表观遗传学的变化。针对这种冷冻保护剂可能造成的子代风险，一些研究[22]为避免高浓度的冷冻保护剂残留，在卵巢组织解冻后添加了额外的培养过程，旨在降低残留的冷冻保护剂浓度，以期避免出现上述遗传学或表观遗传学的变化。卵巢组织移植后患者可以选择自然妊娠，也可以选择依靠辅助生殖技术进行人工受孕。已有根据实验动物模型，在卵巢组织冻存及移植后可安全产下健康子代[23-24]的研究报道。一项系统评价的结果表明[25]，接受卵巢组织移植后进行辅助生殖治疗的女性的妊娠率和活产率远低于一般接受体外受精的对照患者人群。但目前除了一例具有家族关节畸形病史的患儿外，并没有出现子代畸形的报道。2020年ESHRE发布的女性生育力保存指南指出，目前在卵巢组织移植之后出生的儿童没有增加先天性异常的风险。但是由于技术的活产数量较少，不足以得出可靠的结论，因此仍需要进行大型队列研究，尤其是对患者在经过化疗暴露后，行卵巢组织冻存及移植技术的子代风险，且需要对儿童和患者进行长期随访，包括但不限于子代的先天性异常及其他可能出现异常的观察指标[4]。如果有证据表明该技术的实施可能会对后代产生严重的生理、心理和社会损害，应立即中止该技术的实施。

父母对出生的后代(包括对有出生缺陷的后代)负有伦理、道德和法律上的责任。当我们强调生育权是年轻女性恶性肿瘤患者享有的权利的同时也应该清楚地认识到养育后代是其应尽的义务。有研究表明，卵巢组织冻存及移植技术具有利用率低而活产率较高的特点：一项丹麦的队列研究[26]表明，卵巢组织冷冻时小于18岁的患者中只有4%的患者进行了卵巢组织移植；另一研究结果显示[27]，该技术的累积活产率和妊娠率高达37.7%和57.5%。而患者利用率低的原因可能与患者死亡或患者由于其他原因已经实现妊娠或放弃妊娠等因素有关。一项研究[28]表明接受卵巢组织冻存的患者的死亡率为18%，其中胃肠道恶性肿瘤、神经系统肿瘤、肉瘤和白血病患者的相对死亡率最高。因此这类患者的自身条件是否适合实施生育力保存技术或是否适合生育以及患者自身是否可以履行养育子女的义务都是需要医患双方共同审慎考虑的问题。如果患者在生育后不幸由于肿瘤复发导致死亡，虽然在法律上拥有合法的亲子关系，但是无法改变在孩子成长过程中，由于母亲死亡而导致其处于单亲或新组合家庭的事实。单亲或新建家庭的环境往往被认为不利于孩子的健康成长。虽然在一些社会学研究及司法实践中认为[29]，孩子出生在单亲家庭并不能得出其受到生理、心理和社会伤害的肯定结论；但是由于单亲家庭可能出现的母亲角色缺失进而导致隔代教育对孩子成长的影响或经济压力大等问题，有必要对这类可能造成的后果加以重视。

2.4 社会公益原则

卵巢组织冻存及移植技术与之后可能进行的辅助生殖技术应遵循国家人口及生育相关法规，要严格掌握本技术的适应证，只有在其他生育力保存方法不能满足患者的实际情况或无替代方案时方可进行。一项针对欧洲国家的研究数据显示[4]，所有接受调查的国家都允许肿瘤患者冷冻保存卵巢组织，除两个国家仅允许以研究为目的的使用外，其余国家均可作为临床常规应用。但对于患有卵巢早衰风险的遗传疾病如半乳糖血症、特纳综合征等的患者和由于年龄原因导致生育能力下降或要求推迟绝经保留生育力的患者，其伦理和风险与受益的平衡仍值得研究，应仅限于试验研究中进行[30-31]。要适度地克制研究与名利的兴趣，严禁进行各种可能违反伦理、道德和法律的相关试验研究和临床应用。

但目前对于部分肿瘤患者是否应使用卵巢组织冻存技术仍有争议。如子宫内膜癌患者治疗一般术式是全子宫切除及双侧附件切除术，并可能会伴随放疗和/或化疗。在我国禁止代孕的法律法规要求下，这类由于手术治疗导致无子宫的患者以生育力保存为目的的卵巢组织冻存是否合适仍存在伦理问题。患者为实现生育行卵巢组织移植术后，在法律法规允许应用第三方辅助生殖的国家进行相关技术的监管和伦理问题仍有待商榷[29]。目前，在我国直接规制人类辅助生殖的行政规范性文件以卫生部/卫健委等部门发布的部门规章为主，这些规章的主要内容是行政监管。《人类辅助生殖技术管理办法》(2001年)和《人类精子库管理办法》(2001年)主要规定了ART的资格准入、实施、审批以及相关的行政处罚；《人类辅助生殖技术规范》(2003年)、《人类精子库基本标准和技术规范》(2003年)和《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》(2003年)则主要规定了ART具体实施过程中应当遵守的相关规范和伦理原则。这些行政规范性文件只能对违规提供辅助生殖技术的医疗机构及部门进行监管而无法对患者进行任何处罚。所以尽管医疗机构在知晓患者计划采取违背现行行政规范性文件的行为时，也无法加以阻止。

此外，由于卵巢组织冻存及移植作为生育力保存技术费用较高。在患者承担肿瘤治疗的同时，进行生育力保存导致额外的经济负担是否在患者的承受范围内，也是应当予以考虑的重要因素之一。一项对欧洲国家的调查结果显示[4]，只有少部分国家免费向患者提供卵巢组织冻存及移植技术。而在亚洲国家中，只有日本对于施行卵巢组织冻存的患者提供国家补助[32]。对于中国而言，“国家医疗保障局针对全国人大代表提出‘关于不孕不育症辅助治疗纳入国家医保提高人口增长的建议’，答复称，为促进人口长期均衡发展，医保部门将符合条件的生育支持药物纳入支付范围。同时，在诊疗项目方面，将指导各地逐步把医保能承担的技术成熟、安全可靠、费用可控的治疗性辅助生殖技术按程序纳入医保支付范围。”[33]因此距离卵巢组织冻存及移植技术纳入国家医疗保险范畴，仍有待技术的成熟和发展。但医生、医疗机构以及政府相关部门应充分考虑将该项技术纳入国家医疗保险的可行性，以保存肿瘤幸存者的生育能力，维护患者的生育权[34]。

2.5 伦理监督的原则

目前卵巢组织冻存和移植技术在我国多数中心仍处于试验研究阶段，所以还没有标准的统一方案。对于冷冻保存的卵巢组织大小、厚度、应用的冷冻保护剂类型、冷冻时间、冷冻载体等冷冻过程，及移植部位、移植的组织的数量、移植时是否使用促进卵巢组织血管生成的药物等移植过程仍需要进一步的优化研究，以确定最佳的方案[35]。因此该技术应全过程在医学伦理委员会的监督下在指定的医疗机构开展。医学伦理委员会的成员应包括生殖医学、护理学、医学伦理学、心理学、社会学、法学等领域的相关专家和群众代表。但由于卵巢组织冻存及移植技术存在的技术和伦理问题比较复杂，因此仅靠医学伦理委员会难以承担所有的职责，应建立专门的监管机构对卵巢组织冻存及移植的短期和长期干预效果进行数据收集，包括但不限于信息登记、伦理监管，以期为制定和完善相应技术和应用伦理规范的法律法规提供依据。ESHRE在2018年以来开始通过ESHRE IVF项目收集相关数据[4]。日本也于2021年11月份开始了国家层面的生育力保存相关数据注册系统JOFR[36]。因此，我国也应该尽快建设国家级的关于卵巢组织冻存及移植等生育力保存技术研究的注册系统，以便于从国家层面对本技术的开展进行监督。

2.6 保密原则

施行卵巢组织冻存及移植技术同样需要严格遵循保密原则。医方有关心爱护尊重患者并保护患者隐私的义务，尤其是部分施行卵巢组织冻存技术的患者可能为未成年患者。未成年患者的身心发展尚未成熟，因此未成年人的保密原则应与成年人有所不同，即患者的监护人有获知患者诊疗内容的权利。但仍应尊重未成年患者的主体性和自主性[20]。

2.7 严防商业化的原则

开展卵巢组织冻存及移植技术的医疗机构，应在生殖医学伦理委员会的监督下，严格遵循本技术的适应证与禁忌证。应秉承辅助生殖技术严防商业化的原则。有研究[37]认为，卵巢组织冻存及移植技术有希望创造新的价值“蓝海”，即卵巢组织冻存技术同胚胎冷冻保存技术和成熟卵母细胞冷冻保存技术相比，可以构建低成本有巨大市场空间的商业模式。这种商业化的卵巢组织冻存技术服务，将对现阶段的人类辅助生殖技术相关法律法规产生冲击，与我国的国情现状不符。在我国对此项技术施行商业化开发，仍需要多方面的研判。

3 总结

卵巢组织冻存及移植技术作为发展中的一项生育力保存技术，在推动技术不断完善的过程中，仍然需要注意对出现的相关伦理问题的重视，充分发挥伦理监督作用。在确保不耽误患者治疗的同时，严格遵循适应证，充分尊重患者的意愿，落实充分的知情同意。对未成年患者更应积累足够的经验，以充分保障未成年患者的权益。国家相关部门和社会各界也应该对这类问题给予关注，共同完善女性患者卵巢组织冻存及移植等生育力保存技术的临床应用，为提高罹患肿瘤等疾病的幸存者的生活质量而努力。