孕早中期联合筛查对我市预防出生缺陷的意义

方晓贞 焦冬云 单东红

出生缺陷是造成胎儿、婴儿死亡的主要原因,也是导致儿童生长发育障碍和智力低下的重要原因之一［1］。目前临床上对于出生缺陷的发生机理尚未完全明确,但在孕期寻找可行且有效的筛查方法,发现异常胎儿进一步进行产前诊断对减少出生缺陷尤为重要［2］。近几年,随着国内检验技术的发展,血清标志物产前筛查已成为非侵入性产前诊断的重要方法,通过产前筛查找出高危人群,进行产前诊断是预防出生缺陷的重要手段［3］。临床研究表明,妊娠相关蛋白A(PAPP-A)、游离绒毛膜促性腺激素β 亚单位(Free-β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(uE3)均由胎盘组织和(或)胎儿参与合成,它们在孕妇血清中的水平变化在一定程度上反映了胎盘及胎儿的情况,因此临床上常在孕中期进行上述指标的血清筛查预测产前高风险状况［4］。但调查研究显示,单纯的孕中期筛查对21-三体综合征的检出率为60%～70%,对18-三体综合征的检出率为60%～70%,对神经管畸形的检出率为85%～90%［5］。有专家指出,结合孕早中期指标进行联合筛查有助于大幅度提升对唐氏综合征的检出率,同时将产前筛查从孕中期提早到孕早期也是技术上巨大的进步［6］。本院在此方面积累了较多经验,在临床上将孕早期纳入筛查范围进行孕早中期联合筛查,以期为本市预防出生缺陷提供指导,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年8 月～2021 年7 月在本院备孕门诊及产科门诊定期接受产前检查及本市各采血点进行产前检查的16289 例孕妇进行研究,按照是否接受孕早中期联合筛查分为观察组(10521 例)和对照组(5768 例)。观察组孕妇年龄18～35 岁,平均年龄(27.27±3.11)岁；孕周9～13+6周,平均孕周(11.51±1.02)周。对照组孕妇年龄18～35 岁,平均年龄(27.23±3.06)岁；孕周9～13+6周,平均孕周(11.48±1.05)周。两组孕妇的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组孕妇一般资料比较(n,±s)

表1 两组孕妇一般资料比较(n,±s)

注：两组比较,P＞0.05

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：单胎妊娠；入选时孕周为9～13+6周(月经规律时按照末次月经计算；若月经不规律则通过B 超检查明确孕周)；孕期检查记录完整；孕妇及家属签署知情同意书。排除标准：合并妊娠期并发症者；妊娠期有用药史者；有遗传性疾病者；精神异常或有认知交流障碍者；胎儿染色体异常者。

1.3 方法

1.3.1 筛查方法 观察组孕妇分别在孕早期(9～13+6周)和孕中期(15～20+6周)接受2 次筛查。孕早期筛查：①彩超胎儿颈项透明层(NT)检查：孕11～13+6周使用彩色多普勒超声诊断仪对胎儿进行扫查,测量标准面选择胎儿正中矢状切面,以便对胎儿臂长等进行测量,NT 为胎儿颈部、背部皮肤高回声带的深部显示低回声带或无回声带,注意测量NT 宽度时选择最宽处且垂直于光带的位置；②血清检测：若进行彩超NT 检查则血清检测时间与彩超NT 检查同日,若不进行彩超NT 检查则血清检测时间可提前至孕9 周。抽取孕妇空腹外周静脉血5 ml,使用3000 r/min 的离心机离心10 min,取血清置于-20℃无菌低温冰箱中保存待检；其他采血点的标本分离好血清使用冷链运输至本院,使用PE Auto DELFIA 1235 全自动时间分辨免疫荧光检测仪(Wallac Oy)采用解离-增强-镧系荧光免疫分析(DELFIA)检测血清PAPP-A、Free β-HCG 水平,试剂盒为原装配套试剂盒,操作步骤按照试剂盒的说明书进行。孕中期筛查：再次抽取孕妇空腹外周静脉血,检测血清Free β-HCG、AFP、uE3水平。2 次筛查结果结合孕妇的年龄、体重、孕周,运用Life Cycle 4.0 风险管理软件进行综合风险评估计算出染色体异常风险值,出具一张联合报告。

对照组孕妇仅在孕中期接受1 次血清筛查,检测血清Free β-HCG、AFP、uE3水平,筛查结果结合孕妇的年龄、体重、孕周进行综合风险评估计算出染色体异常风险值,出具一张报告。

1.3.2 风险判断标准 彩超NT＞3 mm 表示唐氏综合征高风险；21-三体综合征风险值≥1/270 表示21-三体综合征高风险；18-三体综合征风险值≥1/350 表示18-三体综合征高风险；AFP≥2.5 中位数倍数(MOM)表示神经管畸形高风险［7］。

1.3.3 对筛查结果的解释与临床处理原则 ①对筛查结果为21-三体综合征、18-三体综合征高风险者,医生应告知孕妇此结果并说明胎儿患有上述两种先天异常的可能性很大,但并非确诊。建议进一步进行羊水胎儿染色体核型分析,以排除染色体病；②对筛查结果为神经管畸形高风险者,应建议B 超检查以排除神经系统发育异常的可能性；③对筛查结果为阴性或低风险者,应告知其结果只说明孕妇胎儿患某一先天缺陷的可能性很小,但不是绝对排除,予以一定的孕期保健指导；④临界风险者建议行无创DNA 或者无创DNA plus。

1.4 观察指标 比较本院及其他采血点接受孕早中期联合筛查情况。所有孕妇均获得随访,随访以胎儿娩出或经羊水胎儿染色体核型分析、超声检查等综合检查明确为出生缺陷而引产结束,记录随访结果。比较两组出生缺陷筛查准确率。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 本院及其他采血点接受孕早中期联合筛查情况比较 16289 例孕妇中本院孕妇10723 例,其他采血点5566 例；本院接受孕早中期联合筛查者8026 例(76.29%),其他采血点接受孕早中期联合筛查者2495 例(23.71%),本院接受孕早中期联合筛查率高于其他采血点,差异具有统计学意义(χ2=1444.016,P=0.000＜0.05)。

2.2 随访结果分析 随访结果显示,16289 例孕妇中出生缺陷509 例(3.12%)：其中2019 年8～12 月的3997 例孕妇中 出生缺陷105 例(2.63%)；2020 年1～12 月的8094 例孕妇中出生缺陷273 例(3.37%)；2021 年1～7 月的4198 例孕妇中出生缺陷131 例(3.12%)。观察组10521 例孕妇中21-三体综合征271 例(2.58%),18-三体综合征15例(0.14%),神经管畸形47例(0.45%),出生缺陷共计333 例(3.17%)；对照组5768 例孕妇中21-三体综合征142 例(2.46%),18-三体综合征10 例(0.17%),神经管畸形24 例(0.42%),出生缺陷共计176 例(3.05%)。见表2。

2.3 两组出生缺陷筛查准确率比较 观察组21-三体综合征、18-三体综合征、神经管畸形筛出准确率及出生缺陷总筛出准确率分别为87.45%、100.00%、100.00%、89.79%,均高于对照组的73.94%、70.00%、83.33%、75.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组出生缺陷筛查准确率比较［n,n(%)］

3 讨论

出生缺陷也称先天异常、先天畸形、发育缺陷,主要指因胚胎发育紊乱而导致的结构、功能、代谢、精神、行为、遗传等方面的异常［8］。出生缺陷的原因很复杂,与遗传、环境等因素均有一定关系,不仅会严重影响个人健康,也对出生人口质量有不利影响,已经逐步成为了影响全球的主要公共卫生问题［9］。我国是出生缺陷的高发地区,全国出生缺陷总发生率为1.1%～1.5%,且呈逐年上升趋势［10］。因此,我国十分重视优生优育,对孕期妇女也推行以唐氏综合征为主的多种胎儿先天性缺陷的产前筛查。

目前临床上对于染色体异常疾病尚无有效的治疗方法,确诊唐氏综合征的方法：羊膜腔穿刺取羊水行羊水细胞染色体核型分析或羊膜腔穿刺取脐带血进行染色体核型分析。但该诊断属创伤性方法,可能会对胎儿或孕妇造成伤害,增加流产风险,临床应用有一定限制性,因此多对产前孕中期进行血清标志物筛查［11］。国内部分学者还认为,血清学筛查除预测胎儿染色体异常外,对不良妊娠结局也有一定的提示意义。目前,国内对于出生缺陷的筛查策略以PAPP-A、Free β-HCG、AFP、uE3四联血清标志物检测为主［12］：其中PAPP-A 主要由胎盘和蜕膜产生,在孕期随孕周增加而不断升高直至分娩,但21-三体综合征、18-三体综合征胎儿母体胎盘和蜕膜功能异常,因此在孕中期PAPP-A 浓度仍处于较低水平［13］；Free β-HCG 主要由胎盘合体滋养细胞所产生,在孕8 周内增长速度很快,之后逐步下降并在孕16 周达到峰值的1/5 左右并维持到分娩前,但21-三体综合征胎儿母体胎盘功能发育不良,因此孕中期Free β-HCG 仍处于较高的水平［14］；AFP 为最早用于出生缺陷筛查的标志物,其在妊娠女性血清中含量很高,孕初期主要由卵黄囊产生,至中晚期则主要由胎肝产生,一般逐渐增长至孕28 周左右趋于稳定,但21-三体综合征胎儿肝脏发育比较迟缓,因此在孕中期AFP 水平较正常孕妇更低［15］；雌三醇(E3)的合成则与胎肝、胎盘、肾上腺的相互作用有关,由于21-三体综合征胎儿胎肝、肾上腺的发育不良导致合成E3的前体较少,导致孕中期血清中uE3水平较低［16］。部分研究报道中也指出,四联血清标志物检测的准确率较普通二联或三联检测更高［17］。一些医院还结合彩色多普勒超声进一步提升对21-三体综合征、18-三体综合征、神经管畸形的检出率［18］。

本研究结果显示,本院接受孕早中期联合筛查者8026 例(76.29%),其他采血点接受孕早中期联合筛查者2495 例(23.71%),本院接受孕早中期联合筛查率高于其他采血点,差异具有统计学意义(χ2=1444.016,P=0.000＜0.05)。分析原因主要为本院近几年通过加大宣传、提早建卡、院内墙报宣传、妇科医生协调宣传等方式使产检孕妇对产前筛查的重要性和必要性有了更为深入的了解,但自本市其他采血点的孕妇早中孕联合筛查比例仍不高,有待进一步加强对本市孕龄妇女的宣传工作,尽量不要让愿意做早中孕联合筛查的孕妇错过早期筛查时间窗。而本研究中,观察组21-三体综合征、18-三体综合征、神经管畸形筛出准确率及出生缺陷总筛出准确率分别为87.45%、100.00%、100.00%、89.79%,均高于对照组的73.94%、70.00%、83.33%、75.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。表明实施孕早中期联合筛查能够提高对出生缺陷的检出率,对于预防出生缺陷有重要意义,因此推行早中孕联合筛查的前景良好。

综上所述,本市出生缺陷率为3%左右,采取孕早中期联合筛查能够提高对出生缺陷的筛出率,对预防出生缺陷有重要意义,本院通过加强宣传在提高孕妇接受孕早中期联合筛查率方面取得了一定效果。