影像组学在帕金森病中的研究进展

刘宇 庞惠泽 陈博宇 范国光*

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是第二大常见的中老年神经退行性疾病，发病年龄通常为65~70 岁，以震颤和运动迟缓为主要特征[1]。多模态MRI、正电子发射体层成像（PET）、单光子发射体层成像（SPECT）作为诊断PD 的辅助检查，为PD 的研究提供了诸多的重要信息，但这些检查缺乏客观性且不能捕捉更深层次的信息。影像组学可通过使用高通量计算快速挖掘图像的特征信息，有助于PD的诊断及鉴别诊断，目前已逐步应用于PD 的诊断、分型、进展评估及结局预测等方面。本文就影像组学在PD 中的研究进展予以综述。

1 影像组学概述

影像组学是一门新兴的医工交叉学科，通过高通量的计算，从医学影像（MRI、CT、PET 等影像）中快速提取大量的定量特征，将数字医学影像转换为可挖掘的高维数据，这些数据可应用于整个临床路径，为临床决策提供支持[2]。影像组学多应用于肿瘤性病变的研究，近几年逐步应用于神经退行性疾病，在辅助PD 的临床诊疗指导及进展预测方面具有应用潜力。

影像组学工作流程为：①图像的采集及分割。标准化的图像是保证数据准确性和可重复性的基础，因此要注意将源图像的可变性控制到最小[3]。图像的精确分割是影像组学工作流程的关键步骤，手动勾画是目前较为常见的分割方法，也可采用自动或半自动分割方法，但目前尚没有针对所有图像应用的通用分割方法。②特征的提取和选择。提取高维特征数据以定量描述分割区属性是影像组学的核心，因此准确识别、定义和提取更多的特征用以描述兴趣区[2]，从而获取更多的可量化信息，有利于探究各因素潜在的联系，但繁杂的数据可能会被过度拟合，因而须对各类特征进行降维与筛选，以找到具有良好效能的候选特征集。③预测模型的构建。筛选出最优特征集后，通常使用统计模型或机器学习方法建立与特定结果相关联的模型[4]，目前在PD 的影像组学研究中常用的方法有logistic 回归、支持向量机（support vector machine,SVM）、随机森林、卷积神经网络（convolutional neural networks,CNN）等。

2 影像组学在PD 中的应用

多模态MRI 可以对PD 病人的脑区结构及功能进行多维度的解析，分子成像技术的应用使PD病人脑内的代谢活动等特征得以更加详细的显示，两者的发展为影像组学提供了更多可供挖掘的信息[5]。此外，随着机器学习和深度学习的发展，结合各种模型优势的影像组学技术为PD 的研究提供了更多的新方法，有利于进行PD 的诊断、分型、鉴别诊断及预测进展等。

2.1 PD 与健康对照的诊断 基于常规MRI 的影像组学在PD 中的研究尚处于起步阶段，目前的研究对象主要为PD 病人与健康对照者，两者的脑区微结构存在一定差异，影像组学的应用可以挖掘常规MRI 影像分析无法获取的信息。Sikio 等[6]对T2WI中能够评估像素灰度分布情况的纹理特征进行了分析，发现PD 病人多个脑区的此类纹理特征较健康对照者发生变化，可见纹理分析对于PD 诊断具有较大的潜力。Betrouni 等[7]研究显示，在常规影像学方法检测到脑组织萎缩之前，影像组学方法就能够发现PD 病人与健康对照者的脑内差异，提示纹理分析可以反映PD 病人局部组织特征的变异和分布，捕捉结构中的细微变化。Shu 等[8]基于T1WI 中全脑白质的影像组学特征及临床非运动症状分别构建了分类模型，结果显示影像组学特征模型的分类效能更佳，提示影像组学方法对于PD 的诊断具有重要价值。Liu 等[9]提取PD 病人与健康对照者T2WI中新纹状体的影像组学特征并构建logistic 回归模型，发现新纹状体的影像组学特征具有作为PD 诊断标志物的潜力。

PD 病人脑内存在异常的铁沉积模式，其中黑质中铁的过度沉积对于多巴胺能神经元的毒性具有重要作用[10]。因此，对铁沉积敏感的MRI 技术有助于PD 的诊断和评估，如R2*图、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging,SWI）和定量磁化率图（quantitative susceptibility mapping, QSM）。Ren等[11]分析了PD 病人与健康对照者的SWI 影像，提取黑质的影像组学特征并构建的分类模型诊断效能良好，提示黑质的影像组学特征作为PD 的诊断标志物具有良好的潜力。而对于PD 病人的黑质进行纹理分析时，QSM 的诊断效能优于R2* 图[12]。Cheng 等[13]提取PD 病人与健康对照者QSM 成像中黑质小体-1 的影像组学特征并建立模型，同时放射科医生以单/双侧“燕尾征”阳性为诊断PD 的标准，发现医生的诊断效能低于影像组学模型，提示影像组学作为一种独立有效的客观方法，有望成为PD诊断的辅助工具。Xiao 等[14]提取PD 病人与健康对照者QSM 成像中的黑质影像组学特征，结合多种机器学习方法进行分类，结果显示CNN 方法分类性能最佳，研究者将影像组学特征和CNN 算法提取的特征结合后，发现模型分类的准确性和稳定性同时提高，提示2 种特征可以互为补充，CNN 算法和影像组学的使用可以为PD 的生物标志物研究提供新方法。

基于分子成像的影像组学在PD 中的应用也已展开。鉴于碘[123I]氟潘-SPECT 可以量化黑质纹状体多巴胺能系统的退化，Martinez-Murcia 等[15]构建全自动算法提取PD 病人与健康对照者的碘[123I]氟潘-SPECT 影像的纹理特征并训练SVM 分类模型，该模型展示了良好的诊断效能，准确度为97.4%。使用18F-脱氧葡萄糖PET（18F-FDG PET）测量葡萄糖消耗量能够识别神经退行性疾病中特定的脑代谢模式，Wu 等[16]基于PD 病人与健康对照者的18F-FDG PET 影像，分别使用传统影像学特征及影像组学特征建立分类模型，发现两者具有较高的相关性，提示影像组学特征可以反映传统影像学特征提供的信息。此外，影像组学特征具有更高的诊断效能。

2.2 PD 分型及分型间的鉴别 PD 具有明显的异质性，不同分型的临床特征及进展速度等方面具有显著差异，识别新的PD 亚型可能有助于病人的个体化管理、病理机制研究以及临床试验的设计。Salmanpour 等[17]使用无监督聚类分析方法将影像组学特征加入到临床信息和常规影像特征中，将PD病人分为轻度、中度和重度3 个亚型，亚型间差异主要表现在多巴胺能缺陷方面，提示影像组学特征可以帮助识别PD 亚型，为PD 的异质性研究提供新思路。PD 根据临床症状可分为震颤为主型和姿势不稳/步态障碍型，后者对神经系统功能的损害更大，因此正确识别PD 的亚型对制定治疗计划和预测进展具有重要意义。Sun 等[18]提取14 个灰质核团的影像组学特征和148 个皮质区的形态学特征构建分类模型，其中SVM 模型对于PD 亚型的诊断效能更佳（AUC＝0.833），研究提示基于T1WI 的影像组学分析可以诊断和区分PD 亚型，为病人的个体化治疗及进展预测提供帮助。

2.3 PD 与非典型帕金森综合征的鉴别 PD 与非典型帕金森综合征（atypical Parkinson’s syndrome,APS）是以帕金森综合征为核心表现的神经退行性疾病，因临床表现多有重叠，而易发生误诊，因此进行准确的鉴别诊断对于病人的长期管理和治疗以及正确纳入临床治疗试验意义重大。目前基于影像组学的研究中主要是对PD 与APS 病人进行鉴别诊断，后者主要包括多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA） 和进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP）。PD 的病理改变以黑质致密部中包含神经黑色素的多巴胺能神经元的显著丢失为特征，神经黑色素敏感成像（neuromelanin sensitive MRI，NM-MRI）能够通过可视化神经黑色素相关的对比来反映多巴胺能神经元的异常，从而辅助PD 的诊断。Shinde 等[19]采集PD、APS 病人及健康对照者的NM-MRI 影像，提取黑质致密部的影像组学特征并构建多个分类模型，发现CNN 模型能够显著区分PD 与MSA（测试集AUC=0.911）。Tupe-Waghmare 等[20]分别采集PD、PSP 和MSA 病人以及健康对照者的T1WI 影像，基于皮质下结构、小脑和脑干等19 个兴趣区的影像组学特征建立分类模型，其中三分类模型（PD/MSA/PSP）的准确度达96%，展示了影像组学在常规T1WI 中对PD 和APS的鉴别潜力。Pang 等[21]提取SWI 影像中多个基底核团的影像组学特征，分别建立机器学习模型，最终发现壳核的影像组学特征在区分PD 和MSA 黑质纹状体变性亚型方面效能最高（测试集AUC 0.862，敏感度0.842，特异度0.740），提示壳核在区分PD和MSA-P 亚型中具有重要潜力。Hu 等[22]采集PD和MSA 病人的18F-FDG PET、T1WI、T2WI、ADC 及T2液体衰减反转恢复影像，以壳核和尾状核的影像组学特征为基础构建分类模型，最佳模型为18F-FDG PET、T1WI 及SWI 构建的混合模型（测试集AUC 0.957，敏感度0.833，特异度1.000）；在纳入临床数据及最大标准摄取值后构建了集成模型，效能也得到了进一步提高（测试集AUC 0.994，敏感度0.944，特异度1.000），提示含有代谢、结构和功能信息的集合模型具有显著高的临床效益，可能为区分PD和MSA 提供新的鉴别诊断方法。

2.4 PD 进展及结局的预测 准确预测PD 的进展及结局有助于临床评估病人病情，制定更加完善的治疗和干预措施。目前尚未发现针对PD 病因有效的改良疗法，多数研究是通过识别预测生物标志物来评估疗效，以最大程度地反映疾病变化的能力，这对临床试验的设计具有重要意义。多巴胺转运蛋白（dopamine transporter，DAT）受损是PD 发病的重要特征之一，而碘[123I]氟潘作为SPECT 成像的放射性诊断药物通过SPECT 能够敏感、直接地反映PD病人脑内多巴胺能神经元的信息变化，评价黑质纹状体退行性病变的严重程度。Rahmim 等[23]对DAT的SPECT 影像纹理特征和不同的临床数据进行统计分析，发现尾状核中的多个纹理特征与PD 综合评价量表第三部分评分呈显著相关，提示纹理特征可以作为潜在反映PD 严重性和进展程度的生物学标志物，可能为PD 进展的异质性及病情的评估提供新思路。Rahmim 等[24]又提取了病人基线影像的尾状核、壳核和腹侧纹状体的影像组学特征，将第4 年的评分作为结局指标构建随机森林预测模型，发现将影像组学特征与常规影像及临床特征结合可有效提高对结局预测的准确性，提示影像组学可为临床预测结局提供参考。深部脑刺激是PD 外科治疗的首选方法，可以改善病人的运动症状，但术后效果多变，因此准确预测术后运动症状结局对于术前决策至关重要。目前临床多使用左旋多巴负荷试验用于预测，但其可靠性仍存在争议。Liu 等[25]提取PD病人术前QSM 上黑质的影像组学特征并建立预测模型，发现模型可以较好地预测术后病人的整体运动和强直情况，且优于传统方法，提示影像组学方法可以为医生的术前评估与决策提供一种新参考。

3 小结与展望

影像组学作为一种新兴的研究方法，在PD 的研究中尚处于起步阶段。首先，目前PD 的影像组学研究仍局限于学术研究，大部分研究对象为PD 病人与健康对照者，内容主要着重于PD 的诊断、分型、进展评估及结局预测，未来需要纳入更多的PD分型及鉴别诊断以提高临床实用价值。其次，现有研究应用的影像技术主要为MRI 与分子成像技术，新兴的一体化PET/MRI 设备可以将两者融合，实现对结构、功能和代谢的一站式采集，有效减少工作流程，有助于展开更加深入、全面的研究。此外，基于影像组学的PD 研究多为单中心、小样本回顾性研究，将来还需要进行大量多中心的前瞻性研究以验证影像组学在PD 中的临床可行性。