基于影像学的管壁切应力在冠状动脉粥样硬化中的研究进展

曾上予 陈宏伟*

动脉粥样硬化作为一种复杂的全身炎症性病变，其形成和进展受多种危险因素（如血脂异常、高血压、糖尿病等）的影响。然而，动脉粥样硬化斑块在冠状动脉树中产生的不均匀性、演变过程的多样性、最终转归的不确定性等特性都难以用全身性因素进行完整的解释。这些特性可能与局部血流动力学密切相关。管壁切应力（wall shear stress，WSS）作为血流施加在血管壁上的切向摩擦力，是极为重要的血流动力学参数之一[1]。异常状态下的WSS 会导致内皮损伤和动脉炎症，从而促进动脉粥样硬化的发生发展。所以，对斑块部位的血流动力学环境进行深入研究，有利于探索冠状动脉粥样硬化的发生和发展机制，进而选择有效的诊疗手段。本文就WSS 在冠状动脉粥样硬化中的作用以及相关影像学技术在WSS 中的应用展开综述。

1 冠状动脉WSS 简述

WSS 是流动血液与血管内皮表面摩擦产生的切向应力，冠状动脉WSS 的大小和方向与动脉管腔的几何形状、血流速度、血液黏度、分支间的分流、远端血管（包括微循环）的状态等有关，且在心动周期中不断变化[2]。从本质上来说，WSS 可在空间维度和时间范围内动态变化。由于冠状动脉几何形状和流动条件的复杂性，依靠简化的流体力学原理（如泊肃叶定律）可能无法准确计算WSS。目前常通过计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）模拟估算体内WSS，但仍然缺乏标准的计算建模方法，不能对冠状动脉粥样硬化中WSS 的大小和方向进行量化和描述。虽然对于低、中（正常生理）和高WSS 的阈值范围还没有达成共识，但结合既往细胞培养实验和人体数据，目前通常将低WSS 定义为＜10 dynes/cm2（10 dynes/cm2=1 Pa），中WSS 定义为≥10 dynes/cm2且＜25 dynes/cm2（正常生理范围），高WSS 定义为≥25 dynes/cm2[3-4]。

2 WSS 与冠状动脉粥样硬化斑块的形成和进展

2.1 WSS 与斑块形成

2.1.1 WSS 与斑块发生位置 几何结构均匀的动脉节段通常WSS 大小在生理范围内且方向比较均一，此时的WSS 能够激活抗炎转录因子KLF2 和Nrf2 诱导抗炎和动脉粥样硬化保护机制，并抑制炎症和促凋亡信号通路，因而可以避免动脉粥样硬化的发生。而冠状动脉血管分叉点、弯曲处的管腔几何形状不均匀，使得这些部位的血流常受到干扰而导致WSS 的大小和方向发生改变，该动脉节段也更容易出现内皮损伤和动脉炎症，从而形成动脉粥样硬化斑块的早期改变。在斑块形成阶段，WSS 较低且方向不均一，易诱导内皮炎性因子激活，促进炎症细胞与黏附因子相互作用。炎症细胞进入细胞内膜并吞噬脂蛋白而转变为泡沫细胞，形成了动脉粥样硬化病变的最初表现——脂质条纹。Hoogendoorn等[5]建立了猪的高胆固醇血症模型，并选择了3 个时间点采集冠状动脉影像，实验表明斑块形成与方向不均一的低WSS 相关，且在斑块形成阶段，斑块增长率在低WSS 的冠状动脉节段中最高。此外，Feng 等[6]基于CT 影像建立了斑块特异性特征和理想化2 种CFD 模型，结合临床观察及2 种模型的模拟结果，发现冠状动脉分叉点周围的3 个关键区域（分叉脊、分叉外侧壁和分叉内侧壁）容易发生动脉粥样硬化，且这些区域与低WSS 区域的模拟结果相重合。

2.1.2 WSS 与内皮功能障碍 内皮功能障碍是动脉粥样硬化形成的基础。WSS 通常在0~10 Pa 范围内，远小于影响冠状动脉的其他机械应力（如周向应力、轴向应力等），所以WSS 并不是通过对血管力学结构的机械影响而发挥作用，而是通过调节内皮细胞的结构和功能产生影响。异常状态下的WSS 可以导致内皮功能障碍，具体表现为其可被动脉壁内皮细胞（endothelial cells，EC）、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）上的机械传感器（如整合素、酪氨酸激酶受体、G 蛋白和G 蛋白偶联受体、离子通道和细胞间连接蛋白等）识别，触发广泛的生物信号转导网络，继而发挥强大效应。当WSS 大小在生理范围内且方向比较一致时，能够激活机械传感信号转导网络，从而保持EC 静息态和EC 存活，维持VSMC 收缩性、血管完整性和内环境稳定；相反，WSS 较低且方向不一致时，通过机械传感信号转导网络可以促进EC 增殖和凋亡，导致VSMC 迁移和去分化、氧化应激、EC 促凝特性表达和屏障功能的不稳定，使EC 呈现促动脉粥样硬化表型，导致动脉粥样硬化的形成和发展[7]。Chatzizisis等[8]的动物实验显示，低WSS 可以使EC 呈现不连续性，并活化炎症细胞使其积聚，导致低WSS 冠状动脉节段出现内皮功能障碍，所以基线WSS 较低的冠状动脉节段更容易形成冠状动脉粥样硬化斑块。一些临床研究[9-10]显示，在患有非阻塞性冠状动脉疾病病人的冠状动脉节段中，低WSS 是严重的内皮功能障碍的独立危险因素。

2.2 WSS 与斑块生长变化 近年来，许多有创性和无创成像技术被开发出来用以评估斑块大小以及斑块成分的变化，尤其是识别高危斑块的形态学特征（低密度征、点状钙化、餐巾环征以及正性重构）。而且越来越多的研究证据表明，WSS 可以影响斑块的生长和斑块成分改变，也与高危斑块特征显著相关。Samady 等[3]对20 例非阻塞性冠状动脉疾病病人进行了6 个月的随访，研究显示低WSS 的冠状动脉节段斑块负荷增加，低WSS 和高WSS 节段斑块坏死核心均有增加，而只有高WSS 节段斑块致密钙增加，纤维和纤维脂肪组织减少，管腔过度正性重构，提示斑块的易损性增加。Costopoulos 等[4]对40 例冠状动脉疾病病人进行了6~12 个月的随访，发现与高WSS 冠状动脉节段相比，低WSS 冠状动脉节段的斑块负荷明显增加；在有斑块进展的冠状动脉节段中，低WSS 冠状动脉节段发生负性重构，而高WSS 冠状动脉节段发生正性重构。Park 等[11]研究发现，与低及中等WSS 冠状动脉节段相比，高WSS 节段中的高危斑块比例显著增加，具体表现为在高WSS节段的斑块中，低密度征、餐巾环征以及正性重构更为普遍出现。Chatzizisis 等[12]提出局部低WSS 与正性重构以及较薄的纤维帽相关。由此可见，WSS与斑块大小及成分变化密切相关，即低WSS 与斑块生长相关，而低WSS 和高WSS 都与斑块易损性增加相关。然而，WSS 的大小与血管重塑之间的关系尚不确定。有观点认为在冠状动脉粥样硬化疾病病人中，血管重塑受遗传、全身性和局部血流动力学因素的联合调节，并因斑块进展和局部血流动力学环境的改变而发生动态变化[13]。

2.3 WSS 与斑块破裂 斑块破裂是一个复杂的过程，Stone 等[14]研究表明单独用斑块形态特征预测斑块破裂并不可靠，需要基于其他特征（如血流动力学因素等）进行更好的危险分层评估。高WSS 最近被认为是心血管不良事件的危险因素之一。Lee等[15]将引起急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的责任斑块和非责任斑块进行对照研究，发现基线冠状动脉CT 血管成像（coronary CT angiography，CCTA）中责任斑块的WSS 明显高于非责任斑块，采用纳入WSS 的新型多参数识别模型后，诊断效能有所提高，进而证明了包含WSS 在内的血流动力学参数对识别ACS 相关责任斑块具有增量价值。另一项探讨WSS 预测病人心肌梗死价值的研究也得出了相似结论[16]。尽管相关证据越来越多，但目前仍然缺乏大规模、多中心的前瞻性研究结论将WSS 与临床事件联系起来，所以需要在后续研究中予以验证。

3 基于影像学的WSS 测量技术及应用

目前，在生理状态下直接测量WSS 具有一定难度，通过基于影像学的CFD 或四维血流MRI 可获得局部血流动力学参数。近年来，影像学及CFD 的迅速发展为研究WSS 提供了有力手段。

3.1 血管内成像技术 血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）、光 学 相 干 断 层 成 像（optical coherence tomography，OCT）、有创性冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）均为有创性血管内成像技术。血管内成像技术需要与CFD 联合建立血流动力学模型并通过求解描述流体运动的Navier-Stokes 方程以得出WSS 的近似值。IVUS 具有高穿透性，可以评估管腔形态和斑块负荷，基于IVUS 和ICA 融合的CFD 模型能够计算出WSS，该方法在动脉粥样硬化演变方面的研究已见较多报道[3-4,17]。但IVUS 成像分辨力有限，仅为100~200 μm，故无法提供支架节段和破裂斑块管腔表面的细节重建[18]。与IVUS 一样，OCT 能够在体内准确地描述冠状动脉粥样硬化斑块特征和管腔形状，且其空间分辨力更高，达10~15 μm。基于OCT 及ICA 的融合建模突破了IVUS 空间分辨力的限制，能够更详细地重建管腔形态和支架节段[19]，并可评估新生内膜与WSS 之间的关联[20]。尽管基于有创性血管内成像的模型是计算WSS 的“金标准”，但IVUS/OCT 无法显示整个冠状动脉树，方法均为有创性且成本较高，还不能提供冠状动脉病理生理学的完整评估等，这些局限性导致了基于血管内成像技术的WSS计算模型无法在人群中大规模应用。

3.2 CCTA CCTA 作为一种相对安全的影像检查技术是诊断冠状动脉疾病的一线检查手段。CCTA适合在多个时间点对斑块进行广泛筛查甚至连续评估，并且可对整个冠状动脉树成像以评估冠状动脉树的整体斑块分布、斑块特征以及含斑块节段的血流动力学参数。同样，CCTA 也需要与CFD 联合建立血流动力学模型来获得WSS。尽管CCTA 较低的空间分辨力可能会导致对WSS 的错误估算，但近年的研究表明，基于CCTA 的CFD 建模评估冠状动脉节段的血流动力学参数与基于有创性冠状动脉造影的CFD 建模评估得出的结果具有较高的一致性[21]。

与基于血管内成像的研究相比，基于CCTA 的CFD 建模评估冠状动脉WSS 的研究起步较晚且相对较少，但也已经取得了一定的成果。现有研究证实了动脉粥样硬化斑块分布和低WSS 之间密切相关，而高WSS 与高危斑块特征相关[11,22-23]。此外，2项EMERALD 研究的子研究表明，与高危斑块特征相比，基于CCTA 的无创血流动力学评估提高了对未来可能引发ACS 的高危斑块的识别能力[15,24]。上述结果都与基于血管内成像研究得出的结论相符合。此外，基于CCTA 的WSS 研究对模型的建立有一些创新性的探索，如Kalykakis 等[25]的最新研究发现，与CCTA 冠状动脉狭窄程度的单因素模型相比，基于CCTA 测得的WSS 与狭窄程度建立联合模型，可提高对正电子发射体层成像心肌灌注成像异常结果的预测能力。另外，Sakellarios 等[26]建立了基于 CCTA 重建低密度脂蛋白（low -density lipoprotein，LDL）转运模型，预测动脉粥样硬化斑块易于进展的冠状动脉节段。该研究的独特之处在于LDL 转运模型是第一个考虑局部因素（WSS）和全身因素（LDL 浓度）的预测模型，更全面地评估了WSS在冠状动脉斑块进展中的作用，也为后续建立更贴近真实状况的模型打下了基础。CCTA 现已成为冠状动脉检查不可或缺的无创性成像工具，随着方法的改进，CCTA 有望对更广泛的病人群体进行更精准的冠状动脉斑块血流动力学风险评估。

除了WSS 外，其他冠状动脉血流动力学参数也可通过基于CCTA 的CFD 模拟得到，如血流储备分数及轴向斑块应力等，这些参数在冠状动脉血流动力学风险评估方面也显示出一定的价值[27-28]。需要注意的是，每个局部血流动力学参数都来源于血流、斑块和血管壁之间的相互作用，Yang 等[24]指出无论斑块亚型如何，血流动力学参数之间的相关性始终存在，这表明血流动力学参数之间紧密联系不受斑块特征的影响。此外，联合这些血流动力学参数能更好地预测未来的心血管不良事件[15]。

3.3 四维血流MRI （4D flow magnetic resonance imaging，4D flow MRI） 4D flow MRI 是一种相位对比MRI，使用不同维度的血流进行相位编码从而获得三维血流动力学参数[29]。目前基于4D flow MRI 技术的WSS 定量测量可用于评估主动脉及颈动脉等大血管的局部血流动力学改变[30-31]。4D flow MRI 和CFD 模拟技术都可以实现三维血流可视化并提供WSS 等血流动力学参数，但这2 种技术存在差异。4D flow MRI 是基于血流真实状态进行测量，而CFD是利用计算机技术模拟创建的模型测算；CFD 模型通常忽略管腔面积变化和动脉管腔顺应性，因此可能高估WSS，而使用4D flow MRI 可从强度和相位数据直接获取流动和几何信息，从而提高数据测量的准确性。然而，4D flow MRI 技术采集时间长，对小血管分辨力较差，且对于大多数心动周期不稳定的疾病无法准确量化血流，这些不足都限制了其在冠状动脉评估中的应用，故目前还未见4D flow MRI技术在冠状动脉WSS 评估临床应用中的报道。

4 小结与展望

近年来，以WSS 为代表的血流动力学参数在冠状动脉粥样硬化中的作用愈加受到重视，WSS 不仅对冠状动脉粥样硬化斑块演变过程有影响，也与形态学上的高危斑块以及心血管不良事件的发生紧密相关。目前，影像学技术与CFD 的联合推动了WSS 在冠状动脉粥样硬化斑块研究中的应用，提高了对心血管不良事件的预测价值。众多血流动力学参数，如血流储备分数及轴向斑块应力也显示出对冠状动脉粥样硬化病变风险评估的可能性，但由于包括WSS 在内的这些血流动力学参数都对局部几何形状非常敏感，因此需要更精确的三维几何数据及CFD 模拟来计算这些参数。相信随着影像学技术以及CFD 的发展，血流动力学参数的临床应用将有助于评估冠状动脉粥样硬化疾病病人未来发生斑块破裂的风险，为临床治疗策略的选择与制定提供重要参考。