靶向药物和通路抑制剂治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的研究进展▲

李建安 陈慧华 杨兰平 文玲波 贾燕华

(广西科技大学第二附属医院肿瘤内科一病区，广西柳州市 545006)

【提要】 B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗后复发是临床中的常见问题。复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(R/R B-NHL)一旦发生，患者中位生存期仅为6～7个月，常规治疗获益甚微。目前靶向治疗已经成为R/R B-NHL治疗的新希望。本研究总结近年来靶向药物和通路抑制剂治疗R/R B-NHL的研究进展，对R/R B-NHL的治疗用药提出展望，以期为R/R B-NHL的临床治疗和科研提供参考。

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是来源于淋巴结和(或)其他结外淋巴组织的一种高度异质性恶性肿瘤，其中B细胞NHL(B cell NHL,B-NHL)占比高达30%～58%[1]。2015年，我国NHL死亡病例数在所有恶性肿瘤中位居第十位，严重影响患者的生命健康。利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松化疗(R-CHOP)方案能很大程度地改善B-NHL患者的预后，但在临床应用中也常出现病情缓解后复发的问题。一项回顾性研究显示，在接受R-CHOP方案治疗的患者中，有40%～50%的患者出现耐药和复发的情况[2]。一旦发展为复发难治性B-NHL(relapsed/refractory B-NHL,R/R B-NHL)，患者再治疗的效果会变差，中位生存期仅为6～7个月[3]。与传统化疗药物相比，靶向药物的“精准”特性更加突出，具有很好的应用前景。近年来，多种靶向药物及通路抑制剂给R/R B-NHL患者带来了新的希望。本文就靶向药物和通路抑制剂治疗R/R B-NHL的现状及进展进行综述，以期为临床应用和科学研究提供参考。

1 大分子靶向治疗药物治疗R/R B-NHL

对于R/R B-NHL，大分子靶向药物主要针对基因突变和细胞膜抗原相关信号传导通路发挥作用。有研究发现，CD20、CD19、CD30、CD22、CD79等抗原在R/R B-NHL细胞表面存在不同程度的表达[4-6]，上述抗原在R/R B-NHL的发生和发展中起到重要作用。基于此，学者们研发出大量与之相关的靶向药物，如抗CD20单克隆抗体、抗CD19抗体等，临床应用效果显著。

1.1 抗CD20单克隆抗体相关药物 CD20抗原是一种磷酸化蛋白质分子，除浆细胞和干细胞外，其在所有B 淋巴细胞表面均有表达，且对细胞增殖分化、离子跨膜转运均有重要作用。研究发现，CD20抗原具有靶向结合后不内化、不易脱落、血清中无游离等特征，被认为是治疗R/R B-NHL的理想靶点[7]。

1.1.1 利妥昔单抗：罗氏Genentech公司研发的妥昔单抗最早被美国食品药品监督管理局批准用于NHL的治疗，是安全有效的抗CD20单克隆抗体。利妥昔单抗由人IgG抗体的可结晶片段(fragment crystallizable，Fc)和鼠抗CD20单抗的抗原结合片段(antigen-binding fragment，Fab)组成。妥昔单抗可与CD20抗原结合，使B淋巴细胞裂解，肿瘤细胞体积缩小，甚至裂解死亡。此外，妥昔单抗还能提高人体淋巴细胞对部分化疗药物细胞毒性的敏感性[8]。R-CHOP方案是B-NHL患者的标准治疗方案，但利妥昔单抗尚未被纳入治疗规范。吴国林等[9]的研究结果显示，临床应用吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松加减利妥昔单抗挽救性治疗25例R/R B-NHL患者(B-NHL共21例)的近期疗效好，毒副反应小，患者均耐受。杨继红等[10]的研究发现采用利妥昔单抗联合二线化疗药物治疗12例R/R B-NHL患者，1年无进展生存率和总生存率分别为41.0%和50.0%。由此推测，利妥昔单抗联合二线化疗药物治疗R/R B-NHL具有一定疗效。

1.1.2 奥滨尤妥珠单抗：奥滨尤妥珠单抗是Ⅱ型糖化人源化抗CD20单克隆抗体，与利妥昔单抗的作用机制类似，但有不同的结合位点及更大的抗原表位。在结构上，奥滨尤妥珠单抗增加了糖基化抗体的Fc，与抗体的Fc受体结合力强于利妥昔单抗，显著增加细胞介导的细胞毒性作用；但奥滨尤妥珠单抗与CD20抗原的结合力较利妥昔单抗略低。有研究显示，奥滨尤妥珠单抗可能是通过触发细胞内信号直接诱导B淋巴细胞凋亡[11]。一些临床试验研究常将奥滨尤妥珠单抗用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤[12]、复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma,R/R DLBCL)[13]、复发性惰性淋巴瘤[14]等。一项研究采用奥滨尤妥珠单抗治疗12例日本R/R B-NHL患者，结果显示，治疗结束后2例患者完全缓解，5例患者部分缓解，其余5例患者病情稳定[15]。奥滨尤妥珠单抗治疗R/R B-NHL的研究较少，且尚未在临床上大量应用，未来可进一步扩大样本量，开展多中心研究。

1.2 双特异性抗体相关药物 双特异性抗体(bispecific antibody，BsAb)是指能同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人工抗体。BsAb的作用机制包括抑制两个细胞表面受体的表达、阻断两个配体的结合、交联两个受体、招募T淋巴细胞等免疫细胞对靶细胞进行杀伤[16]。博纳吐单抗是首个BsAb药物，是利用DNA重组技术通过一段非免疫原性的接头序列将抗CD19和抗CD3单克隆抗体的单链可变区融合构成的，可连接CD19+B淋巴细胞与CD3+T淋巴细胞，介导T淋巴细胞对肿瘤细胞的溶解[17]，近年来该药物已被批准用于治疗复发性或难治性急性B淋巴细胞白血病患者。Dufner等[18]研究发现博纳吐单抗是一种高效的CD19 靶向BsAb，其能够缓解R/R B-NHL晚期患者的症状。有学者对博纳吐单抗治疗76例R/R B-NHL患者的效果进行分析，结果显示疗效明显，说明博纳吐单抗治疗R/R B-NHL是可行的[19]。上述研究提示博纳吐单抗具有抗淋巴瘤活性，未来可进一步深入研究。

1.3 程序性死亡蛋白抑制剂 程序性死亡蛋白(programmed death protein 1，PD-1)是T淋巴细胞表面受体，该受体与其配体PD-L1结合，可抑制免疫应答，防止免疫系统过度活化[20]。近年来，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗和卡瑞利珠单抗等PD-1抑制剂陆续在我国获批上市。相关研究结果显示，PD-1抑制剂治疗复发难治NHL患者的有效率高达 60%以上[21]。有研究发现，PD-1阻断剂(纳武利尤单抗)在治疗R/R B-NHL(包括滤泡性淋巴瘤)的Ⅰ期试验中显示出了可观的前景[22]。目前关于PD-1抑制剂治疗其他B淋巴细胞来源NHL的临床数据有限，PD-1抑制剂治疗R/R B-NHL疗效和安全性还有待进步一步研究。

1.4 抗体药物偶联物 抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)是通过连接子将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体上的一类药物，其利用抗体与靶抗原特异性结合的特点，将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤的作用。ADC是治疗各种恶性肿瘤的新型药物之一[23]。药物泊洛妥珠单抗是一种ADC，其由细胞毒性分子奥利司他汀A与抗CD79B单克隆抗体通过可被蛋白酶水解的连接子偶联而成。一项对80例R/R DLBCL患者进行的多中心Ⅱ期临床研究显示，采用泊洛妥珠单抗+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗方案的A组患者完全缓解率(40%)明显高于采用苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗方案的B组患者(17.5%)[24]。基于以上研究，2019年泊洛妥珠单抗被美国食品药品监督管理局批准用于治疗R/R DLBCL患者[25]。由此推测，泊洛妥珠单抗治疗R/R B-NHL可能具有一定益处，期待未来相关临床研究的开展。

1.5 沙利度胺 沙利度胺为一种新兴的抗肿瘤药品，可抑制血管新生，可用于治疗侵袭性NHL和R/R B-NHL。近年来沙利度胺与靶向药联合应用于治疗NHL亚型已成为研究热点。目前联合用药方案有沙利度胺联合R-GEMOX方案(利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂)、CHOP方案(环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松)联合沙利度胺、沙利度胺联合ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托铂苷)方案等。CHOPE方案是基于经典CHOP方案的一种新型化疗方案，其中增加了依托泊苷(VP-16)。杨英姿[26]研究发现CHOPE化疗方案联合沙利度胺治疗R/R B-NHL可有效延缓患者的病情进展，降低肿瘤负荷，提高患者的远期生存率，且未增加毒副作用发生的风险，疗效优于单用的CHOPE化疗方案。朱贵华等[27]采用沙利度胺联合ICE方案治疗25例R/R B-NHL，化疗2个周期后，25例患者中完全缓解7例、部分缓解9例、无变化4例、疾病进展5例，总有效率为64.0%；主要不良反应为骨髓抑制，其他不良反应均属1～2级。该研究表明沙利度胺联合ICE方案治疗R/R B-NHL的效果较好,不良反应可以耐受。

2 通路抑制剂

2.1 Bruton酪氨酸激酶信号通路抑制剂 Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)的大量表达可使抗原受体信号通路异常激活，B淋巴细胞转化为自身反应性B淋巴细胞，导致功能失调、免疫耐受状态改变，还可分泌大量自身抗体诱发自身免疫性疾病[28]。 目前已上市的BTK靶向药物依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼，对B细胞恶性肿瘤的临床疗效良好。依鲁替尼是一种选择性和不可逆的小分子BTK抑制剂(半数抑制浓度为0.5 nmol/L)，通过特定的活性位点竞争性抑制B淋巴细胞抗原受体的信号传导，有效抑制NHL等B细胞恶性肿瘤的发生和发展[29-30]。Advani等[31]报告了56例复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者的治疗经过，结果表明口服依鲁替尼治疗多种复发或难治性B细胞恶性肿瘤的临床总有效率达60%，完全缓解率为16%，中位无进展生存期为13.6个月，常见不良反应(中性粒细胞或少症、贫血、血小板减少症、间质性肺炎)为1～2级，具有良好的耐受性。由上可知，BTK靶向药物治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤有一定效果，但当前其临床应用相对较少，未来可进一步深入探索。

2.2 其他信号通路抑制剂 近几年来，也有研究显示磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂如帕布尼西[32]及脾酪氨酸激酶抑制剂福他替尼[33]可用于R/R B-NHL患者的治疗中，其具有较高的临床价值，但由于多数研究的样本量太小，具体疗效和安全性还有待考证。

3 小 结

综上所述，R/R B-NHL一旦发生，患者的预后不容乐观，常规化疗已经不能满足患者的治疗需求。靶向治疗在抑制肿瘤生长、延长中位无进展生存期、提高患者生活质量方面具有显著优势。但目前还没有一种治疗方案被证明可以明显延长R/R B-NHL患者的中位生存期，相关的靶向治疗和免疫治疗还需进一步探讨。