前庭性偏头痛发病机制及治疗研究进展

李媛媛 王若儒 孙 旭 吴杭飞 黎佳思

在长期的临床实践中，临床医师发现一部分诊断为偏头痛的患者在病程中可以同时出现头晕症状，该症状既可以独立于偏头痛而发作，也可以和偏头痛的头痛症状同时出现。因此，在偏头痛的诊断基础上，陆续有学者提出了“偏头痛相关性头晕”“偏头痛性头晕”“偏头痛性前庭病”以及“前庭性偏头痛(vestibular migraine，VM)”等概念，并逐渐意识到这可能是一种区别于偏头痛的独立疾病[1]。但目前临床上对于VM的发病机制及治疗等尚存争议，临床漏诊误诊率高，因此本文对VM研究现状及进展进行综述，旨在帮助临床医师早期识别，及时诊治。

1 VM概念的历史演变

1917年，Boenheim首次提出VM的概念，但此后关于偏头痛相关性头晕的系统性研究并不多。直到1999年VM首次作为专业术语用于此类患者的诊断[2]。对此，Barany学会(由研究前庭的基础科学家、耳鼻喉科专家和神经病学专家组成的国际组织)发布了针对前庭症状定义的专家共识,并按照国际头痛疾病分类(international classification of headache disorders，ICHD)的形式对该病进行分类[3]。国际头痛协会(international headache society，IHS)和Barany学会经反复修改，最终在2012年公布了VM和很可能的前庭性偏头痛(probable vestibular migraine，PVM)的诊断标准。自此，VM出现在ICHD第三版的附录中，开始作为一种新疾病实体。2013年，IHS在ICHD-Ⅲ测试版附录中对确定的VM予以确认，但未认可PVM的诊断。2018年，IHS正式发布了ICHD-Ⅲ，并将VM保留在附录中，旨在获得充分证据后将其正式纳入头痛的疾病分类中[4]。

2 VM的发病机制

在目前的国内外研究中，VM的病理生理机制尚未十分明确，但相关动物实验及临床研究等发现，VM与偏头痛的机制存在许多相似之处。故关于VM发病机制的假说大多是基于偏头痛研究提出来的[5]。

2.1 三叉神经-内耳神经血管功能障碍 内耳迷路动脉由三叉神经眼支支配。神经、血管和神经递质三者的协同作用是三叉神经-内耳神经血管功能障碍假说的核心[6],该假说认为当三叉神经节及纤维受到刺激后，会增加内耳血流，同时肥大细胞被激活，进而释放血管活性物质、炎性介质以及神经致敏物质等。这些活性物质作用于血管壁，使得血管的通透性发生改变，血浆蛋白外渗，产生无菌性炎症，刺激痛觉纤维产生疼痛并传入中枢，进而出现VM相关症状。目前认为，皮层扩散抑制(cortical spreading depression，CSD)和降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide, CGRP)可能与该假说相关。CSD被认为是偏头痛先兆和头痛发病的始动环节，CSD释放花生四烯酸、一氧化氮等作为信号物质，扩散至周围血管，使血管周围的三叉神经末梢去极化，进而在一定程度上激活三叉神经-血管系统，介导血管的舒张活动，可能与VM头痛头晕症状有关[7]。CGRP作为一种神经递质，存在于三叉神经节神经元，在三叉神经节内分泌，还可通过周围神经和中枢神经末梢释放，在偏头痛的病理生理中起着至关重要的作用。CGRP的释放会引发一系列反应，包括增加一氧化氮合成和三叉神经的致敏，进而引起疼痛[8]。目前认为，三叉神经-内耳神经血管功能障碍假说可以较为合理的解释VM的发生发展过程。

2.2 头痛和前庭神经传导通路重叠 前庭通路和颅内痛觉传导通路存在部分交叉，二者在臂旁核前和丘脑前通路中具有累加效应，两条途径共同表达5-HT等神经递质受体，而这些受体正是抗偏头痛药物靶向作用的位点[9]。于焕新等[10]分别对20例VM患者、20例无先兆偏头痛患者和20例健康对照者的全脑血氧水平依赖性成像(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)进行分析，发现VM患者的丘脑发生了正向激活，推测VM的发病机制可能与前庭神经和疼痛传导共同的解剖通路-丘脑异常激活有关，为二者神经解剖通路重叠的假说提供了影像学支持。此外有研究[11]发现，啮齿类及灵长类动物的三叉神经伤害感受器可经前庭通路传入其尾部臂旁核，推测这一通路受累与VM患者的前庭和头痛症状可能相关。Wilkinson等[12]通过一项多中心、随机对照试验发现，采用特殊设备产生热量刺激前庭可以预防偏头痛的发作。这些研究提示前庭和头痛传导通路存在重叠，解剖学上共同通路的激活为头晕头痛两种症状共存提供了解释。

2.3 中枢信号整合异常 大脑皮质功能区能够对传入的多种感觉信号进行整合，若传入的前庭信号、疼痛信号和视觉信号等在中枢整合时出现异常，也可能会导致VM症状的产生[13]。朱翠婷等[14]通过分析VM目前的影像学进展，发现这些患者的感觉前庭控制区域和中枢前庭补偿区域出现了结构及功能的改变。另一项关于VM患者的功能影像学研究[15]发现，VM发作间期、无先兆偏头痛患者和健康对照者的颞顶叶区信号变化存在明显差异，VM患者的丘脑激活与对照组相比显著增加，强度与VM发生的频率呈正相关；VM发作期，BOLD-fMRI中也可以看到双侧丘脑腹前侧活动增加。有研究[16]发现与偏头痛患者相比，VM患者更易发生枕部疼痛。Elsherif等[17]通过研究25名VM患者及20名年龄相匹配的健康受试者的枕叶代谢特征，发现VM患者枕叶存在乳酸盐峰，提示枕叶活动增加。因此，推测颞顶叶、丘脑及枕叶等中枢结构在VM的信号整合中有重要作用。

2.4 离子通道功能不全 瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)是一组在细胞膜上表达的配体门控离子通道，特定的物理化学刺激(如渗透压等)会触发伤害性TRP，引起神经元的异常兴奋，TRP能够感知并传导疼痛刺激[18]。此外,这些通道还参与调节硬脑膜、三叉神经节和脊髓三叉神经核中CGRP的释放，因此推测TRP的异常开放可能参与VM的形成[19]。

酸敏感离子通道(acid-sensing ion channels，ASIC)可以检测周围组织的损伤、炎性反应，从而激活疼痛感应纤维并将信号传递至脑产生痛觉[20]。动物的偏头痛模型也解释了ASIC抑制剂在治疗急性偏头痛和预防性治疗方面的作用[21]。但关于ASIC在VM发病机制中的地位则有待进一步验证。

2.5 遗传异常 Hiekkala等[22]通过研究一组家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine，FHM)的病例，观察到这些患者的CACNA1A、ATP1A2和SCN1A基因发生了改变，这些基因位于常染色体19p13，主要在小脑中编码a-1-a亚基神经元钙通道，部分FHM患者在临床上出现偏头痛和永久小脑症状，和VM的头晕头痛相似，遗传学方面是否存在共性也是近年来研究的热点。一项对三代均患有VM的韩国家庭中的三个患病成员进行全外显子测序的研究[23]发现，TRPM7e基因突变可能通过影响选择性Ca2+和Mg2+通道在VM中发挥作用。Paz-Tamayo等[24]分析历年来关于VM的文献报道发现，VM的患病率在欧洲国家(21%)高于亚洲国家(10%)。此外，有偏头痛、眩晕家族史的患病率是普通人群的4～10倍，且发病年龄更轻。这些均提示遗传和环境在VM的发病中有着不同程度的影响。

然而，目前关于VM的基因学研究仍较少，相关的致病基因仍有待进一步研究。

3 VM的治疗

2018年ICHD-Ⅲ发布了最新的VM诊断标准[4],但目前国内外针对VM的治疗尚未形成共识，临床上对VM的治疗基本上是参考偏头痛的综合管理模式，缺乏有针对性的指南[25]。当VM急性发作时，临床中主要针对眩晕、呕吐等前庭症状进行对症处理，头痛严重时可以使用镇痛药；对于发作频繁且影响生活质量的患者，在发作间期可借鉴偏头痛的预防治疗原则[26-27]。

3.1 急性发作期的治疗 临床上，曲普坦类等治疗偏头痛的药物及前庭抑制剂在VM急性发作期被视为首选[21],但目前没有循证医学支持，只有少数关于VM治疗的随机对照研究。吕春翔[28]通过偏头痛患者的临床对照研究发现，苯甲酸利扎曲普坦起效时间短，副作用少，常用于VM患者，能够快速全面的缓解头痛症状。除此之外，曲普坦类药物与安慰剂相比，也未表现出明显的副作用。也有学者提出，中医针刺治疗能够缓解急性发作，认为中西医结合的方法更具有优势[29]。目前，针对VM急性发作期的治疗仍借鉴于偏头痛，能否从中探索出VM更优化的治疗，有赖于今后的大规模临床研究。

3.2 发作间期的预防性治疗 及时进行预防性治疗对频繁发作的患者来说更为重要。临床随访发现，适当进行前庭康复及应用预防偏头痛药物能够减少头痛、头晕的发作频率[30-31]。根据欧洲神经病协会联盟最新推荐[32]，目前临床上常用的预防性药物主要包括钙通道阻滞剂(氟桂利嗪等)、β受体阻滞剂(美托洛尔等)、抗癫痫药(托吡酯、拉莫三嗪等)、抗抑郁药(文拉法辛等)。研究较为成熟的是钙离子拮抗剂氟桂利嗪，该药易透过血脑屏障，能有效降低细胞内钙超载并同时解除血管痉挛，改善内耳血流，达到预防VM的目的[33]。Salmito等[34]通过随访47例门诊确诊的VM和PVM患者，发现阿米替林、氟桂利嗪、普萘洛尔和托吡酯均能够改善前庭症状和头痛。但Bayer等[35]通过对130例VM患者防治的随机双盲对照试验，发现美托洛尔在预防VM上并不优于安慰剂。

针对发作间期的不平衡感等症状，前庭康复训练也被推荐使用。Vitkovic等[36]发现，前庭康复对头晕伴头痛患者是一种有效的治疗措施。Liu等[37]对VM患者进行1个月前庭康复训练后，发现患者的眩晕障碍量表得分较基线水平显著降低。且前庭康复后VM患者的左后小脑的低频波动幅度值显著增加，表明前庭康复对VM患者的前庭症状有正向作用，小脑不对称的过度活跃可能是前庭功能障碍的功能性补偿。Alghadir等[38]肯定了前庭康复在改善VM症状方面的积极作用，但认为需要更多的前瞻性、随机对照研究来探索VM患者前庭症状改善的程度。

综上所述，VM作为与偏头痛相关但又不同的新疾病实体，已经引起越来越多的关注及研究，但目前尚缺乏大规模、多中心的随机双盲对照试验，其发病机制，诊治标准尚待进一步探索。未来大数据分析结合神经功能影像、基因检测等分子生物学技术可能有助于明确其致病机制，从而为VM提供精确的治疗靶点。