儿童癫痫撤药的研究进展

周晓华，林广裕

（汕头大学医学院第二附属医院儿童医院癫痫中心，广东 汕头 515041）

癫痫是世界卫生组织重点关注的五大精神神经疾病之一。流行病学资料显示，全球大约有5 000万癫痫患者，而我国癫痫患者已超过1 000万，其中大部分起病于儿童时期[1]。虽然癫痫的治疗方法近十余年来已取得了长足的进步，如神经调控、外科手术、生酮饮食、基因治疗等，但对于绝大部分患者来说，药物治疗依然是癫痫患者的首选。大约有2/3新诊断的癫痫患者经规范化抗癫痫药（antiepileptic drugs，AEDs）治疗后病情能够被有效控制，保持长期无发作[2]。然而长程服用AEDs不仅会引起患者躯体的不良反应，还可加重患者社会心理和经济的负担[3-5]，尤其是影响儿童的生长、发育、学业。因此，对于已取得长期无发作的癫痫患儿来说，何时可以撤药，如何尽最大可能减少AEDs撤药后癫痫的复发，一直是每个癫痫专科医生所关注的重要问题。

1 儿童癫痫撤药后癫痫复发的研究现状

一般而言，癫痫患儿经规范化的AEDs治疗，维持单药治疗2年以上无发作，大部分可考虑逐渐撤停AEDs。但撤药后癫痫复发的发生率较高，不同报道5年累积复发率介于10%～60%之间，其中有研究认为癫痫复发与AEDs撤药相关者为44.7%[6]。虽然较早的研究报道患儿撤药后的累积复发可能性在第一年为66%～96%、第二年为61%～91%[7-8]，但大多数研究结果显示，停用AEDs治疗后，约有1/3的患者出现癫痫复发[9-10]。一项包含近10 000名不同特征的癫痫患儿的研究结果表明，撤药后癫痫的累计复发率接近35%[11]。而长程服药状态下一旦撤药后出现复发，都会给患儿和家长对于治愈疾病的信心造成极大的打击。从传统意义上讲，就应理解为抗癫痫治疗失败！所以，对于绝大多数患者，一般均会再次启用AEDs。然而，最近国内有研究者报道，首次撤药后复发的癫痫患者，有2/3的患者即使不再次应用AEDs，也不会发生二次复发[12]。该研究收集了56例撤药后复发的癫痫患者，其中立即重新启用AEDs 40例，出现二次复发12例（30.0%），而未重新启用AEDs 16例，出现二次复发9例（56.3%），两者差异无统计学意义。因此，癫痫长期无发作何时可以撤药；撤药后一旦出现癫痫复发，是否需要立即重新启用AEDs？以上问题均需要从撤药后复发的相关因素进行综合考虑。

2 长期无发作癫痫患儿撤药后复发的相关因素

2.1 发病年龄

癫痫初发年龄是癫痫患儿撤药后复发的重要预测因素。Lamberink等[2]与Andersson等[13]的研究表明，新生儿、青少年、中年至老年的癫痫患者，撤药后癫痫的复发率呈“U”型曲线，即从新生儿期开始，癫痫发生的年龄越小，经治疗后癫痫控制而撤药后复发的风险越大，以后将逐渐降低，至3～4岁时降至最低点，但对于起病于10岁以后的癫痫患儿，治疗后撤药的复发率又逐渐升高，尤其是老年患者经治疗稳定而撤药后复发的风险又再次达到高峰。

2.2 癫痫病因

既往的研究结果已明确显示，凡存在有明显结构性损害的癫痫，如先天性脑发育异常、有明显的其他器质性神经损害、脑肿瘤、脑外伤以及某些特殊感染如梅毒、艾滋病等，撤药后癫痫复发的风险显著高于遗传性或原因不明确的癫痫。而部分遗传性或原因不明确的“良性癫痫”在治疗达到长期缓解后撤药的复发率明显降低[2]。

2.3 癫痫的发作类型

不同的癫痫发作类型预示着不同病因及复杂程度，所以不同类型的癫痫撤药后复发率有显著差异。例如，大多数局灶性发作癫痫撤药后复发的风险大于全面性发作癫痫；有多种发作类型的癫痫撤药后复发的风险大于单一类型的癫痫；而全面性发作中的不同亚型，撤药后癫痫再发的风险也不尽相同，如失神发作撤药后复发的风险最低，而全面性强直-阵挛及肌阵挛发作癫痫撤药后癫痫再发的风险则显著偏高[14-15]。

2.4 癫痫综合征

不同的儿童癫痫综合征，其撤药后复发的差异很大。发病于儿童期的多种特发性癫痫如良性家族性婴儿惊厥、良性婴儿惊厥（非家族性）、儿童失神癫痫、伴中央颞区棘波良性癫痫等，撤药后复发风险较低；而大多数的癫痫性脑病如West综合征、Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、偏侧惊厥、偏瘫-癫痫综合征、少年失神癫痫、少年肌阵挛癫痫、仅有全面性强直-阵挛发作癫痫等，绝大部分撤药后复发率较高，其中甚至有不少需要终身服药[17]。虽然随着AEDs新药不断成功上市，尤其是第三代AEDs的问世以及针对新治疗靶点的药物如雷帕霉素的应用，部分难治性癫痫得到了良好的控制，但由于临床应用时间尚短，其长期的疗效，包括撤药后的复发率有待进一步论证[1,17]。

2.5 撤药前AEDs的治疗情况

大量的研究结果均显示，如果癫痫患者的病情在应用AEDs后获得较好缓解，那么其撤药后的复发风险会明显降低[18]；而癫痫获得控制后的时间越长，其撤药后复发的风险也将越低[16]。尤其对于那些使用单药就获得良好控制的癫痫，一旦撤药后复发风险会显著低于需用2种及以上AEDs才能控制者[19]。徐寿成等[12]的研究也表明，撤药前多药联合治疗是患者二次复发的独立危险因素。Kalita等[20]在一项回顾性研究中发现，若患儿在治疗前存在频繁发作、神经功能障碍以及脑电图异常之类的情况，基本需要使用多种AEDs以控制其发作。Ohta等[21]研究提出，在临床达到控制前用药的种类≥2种，则在撤药后的复发率为27.8%；单药就能控制的，则撤药后的复发率仅为4.7%。通过对308例癫痫患儿的跟踪研究，Incecik等[22]得出病情缓解前AEDs的种类与复发存在相关性的原因可能与其多药才能控制的癫痫病情的严重程度和发作类型的复杂程度有关。

以上各种关于撤药后复发的相关危险因素，都是本来存在的客观因素，我们只能根据既往的研究结果及经验来预测撤药后复发的风险从而决策何时撤药。而撤药前患者脑电图的情况也是影响癫痫撤药后复发的一个非常重要的因素，因此根据脑电图在撤药前的情况来预测撤药后复发的风险，从而决策患儿是否可以撤药，在临床上具有重要的指导意义。

3 长程脑电图监测在儿童癫痫撤药中的应用

除了以上5大因素作为儿童癫痫撤药后癫痫复发的相关危险因素外，研究表明，撤药前的脑电图情况对于撤药后癫痫复发预测具有重要的指导意义[13]。Lamberink等[11]对10项相关的撤药后复发研究数据进行了荟萃分析，在1 769例撤药患者中，有812例发生撤药后复发，复发率达46%，多因素分析发现撤药前的脑电图异常是撤药后复发的独立危险因素。因此，对于获得长期控制的患儿，如果撤药前仍存在明显的脑电图异常，建议暂缓撤药。

除了撤药前脑电图异常是撤药后癫痫复发的危险因素外，还应注意撤药后脑电图的变化。较早前已有作者报道，对425例2年以上无发作的儿童进行了平均长达8年的随访，发现撤药后脑电图出现恶化者，其复发率为30.3%，而脑电图保持稳定者，复发率仅为8.4%[15]。脑电图恶化的定义一般指撤药后出现新的癫痫样放电或原有的癫痫样放电较前增多，或出现新的异常波型[16-17]。因此，对于撤药后重新出现脑电图异常或脑电图恶化者，也建议重新启用AEDs。

另外，异常脑电图的起源与撤药后复发也有一定相关性。研究报道，出现于局灶性顶、颞、额、枕区者以及多灶性癫痫样放电者，其撤药后癫痫复发的风险性高于颞中央的癫痫样放电[20]。但对于不同部位癫痫样放电的患儿，应该如何决策开始撤药时间，目前尚无明确的推荐意见。

综上所述，儿童癫痫经正确AEDs治疗，约2/3患儿可达到控制无发作2年以上，大部分患儿可考虑撤药。但既往研究显示撤药后有较高的癫痫复发率。影响撤药后复发的因素除了癫痫的发病年龄、病因、发作类型、癫痫综合征以及AEDs治疗效果等本身固有的客观因素外，撤药前异常脑电图表现是其独立危险因素[2，6]。近年来长程脑电图的应用，使原本符合撤药指征前患儿的异常脑电图检出率较常规脑电图有显著提高。鉴于第二代、第三代AEDs具有更好的药代动力学、更小的药物不良反应等优点[1]，充分应用长程脑电图检测手段，能更多地检出异常脑电图，而对于存在明显脑电图异常者，应与患儿及家长充分沟通，适当延长AEDs疗程，更好地把握儿童癫痫的撤药时机，以期更大限度地降低儿童癫痫撤药后的复发率。