二甲双胍对冠心病合并2型糖尿病患者预后研究进展

龙啸，赵红，廖志月

(华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000 )

0 引言

随着社会经济的发展，现代人群生活习惯的改变，心血管疾病的发病率仍在逐年升高，在心血管疾病中，冠心病是世界范围内导致死亡和发病的主要原因之一，在我国，目前心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为45.9%，城市为43.56%[1]。心血管病已成为重大的公共卫生问题，给社会带来了巨大的经济负担。而糖尿病被认为是冠心病的独立危险因素，研究显示，糖尿病患者发生致死性心脏病的危险较非糖尿病患者增加2-4倍，糖尿病冠心病患者的预期寿命为同龄人的2/3，糖尿病心梗后心衰发生率高于非糖尿病2倍，糖尿病患者CABG、PTCA 5年死亡率为19%、35%，降糖治疗在冠心病合并2型糖尿病患者中有着举重若轻的地位。二甲双胍作为一种重要的双胍类药物，应用于糖尿病治疗长达五十多年，循证医学证据表明，二甲双胍除了能够降低血糖，还具有心血管保护作用，虽然二甲双胍是冠心病合并2型糖尿病的一线用药，但二甲双胍在心血管疾病上的适应证尚不完全明确，二甲双胍能否用于无糖尿病冠心病患者，糖尿病并发症以及心衰等患者尚存在争议。目前也有许多学者进行二甲双胍联合其他降糖药物对冠心病合并2型糖尿病的预后研究，但联合用药的优劣性研究较少。现就二甲双胍对冠心病合并2型糖尿病患者的预后研究进展作一综述。

1 糖尿病与冠心病的关系

糖尿病作为冠心病发展的独立危险因素，研究显示，糖尿病患者发生致死性心脏病的危险较非糖尿病患者增加2-4倍，糖尿病冠心病患者的预期寿命为同龄人2/3，糖尿病心梗后心衰发生率高于非糖尿病2倍，糖尿病患者CABG、PTCA5年死亡率为19%、35%，糖尿病心梗比无糖尿病心梗死亡率增加6倍。在血糖水平低于糖尿病诊断标准以下时，高血糖的血管损害已经悄然发生。

1.1 氧化应激

内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展的早期变化，在高血糖中，氧化应激将会是内皮功能障碍的主要促进因素。在糖尿病发生时，体内血糖升高，高血糖通过氧化应激机制对人体内细胞与组织产生病理影响，尤其是血管内皮细胞。人体中的其他细胞在高血糖发生时都有相应的自我调节机制，如增加葡萄糖转运蛋白活性，增加葡萄糖转运速率来维持细胞内葡萄了浓度，而内皮细胞天生却没有这种自我保护机制，细胞内葡萄糖浓度升高，导致过多活性氧ROS产生，从而使糖尿病有选择性的损害细胞[2]。ROS的增加将通过触发多种机制来进行血管的损害。

1.2 多元醇途径

多元醇途径是葡萄糖代谢的一种途径，葡萄糖在磷酸葡萄糖氧化系统及还原型辅酶E(NADPH)的参与下，经醛糖还原酶催化转变成山梨醇，在血糖正常时，此途径在葡萄糖代谢中所占比例很低，但在高血糖发生时，没有自我保护机制的内皮细胞内葡萄糖浓度升高，高血糖通过线粒体电子传导链诱导ROS的过度产生，导致醛糖还原酶激活[3]，葡萄糖向山梨醇转化增加，导致NADPH消耗增加。NADPH是NO合成酶的辅助因子，这样将会竞争性的使NO合成受抑制，NADPH还是谷胱甘肽还原酶的辅助因子，在NADPH的辅助下，谷胱甘肽由氧化型转换为还原型，还原型谷胱甘肽则能消除体内氧自由基。NADPH的消耗，将导致内皮细胞功能受损，并且诱导加剧活性氧的产生，减少NO的产生，影响NO的功能进而引发血管的损害。

1.3 晚期糖基化终末产物

晚期糖基化终末产物(AGEs)是蛋白质或脂质在与醛糖接触后发生的非酶糖化和氧化修饰形成的稳定的共价化合物。AGEs形成的非酶糖化反应又叫Maillard反应，起始于Shiff碱与Amadori产物，Amadori产物自动裂解生成继发产物，进一步交联导致多聚体生成，产生糖基化终末产物[4]。在糖尿病患者体内，AGEs的生成大大增加。在细胞外基质中，AGEs的积累通过分子间共价键或交联改变基质胶原蛋白、层粘连蛋白等细胞外基质蛋白的性质来影响细胞功能，比如I型胶原和弹性蛋白的交联将导致细胞外基质面积增大，导致血管壁增厚及硬化，改变血管壁通透性[5]。AGEs与胶原蛋白结合，能直接干扰内皮舒张因子，抑制一氧化氮的生成，加重内皮损伤。在细胞内，AGEs将会修饰细胞内的蛋白质，包括参与基因转录调节的蛋白质，如碱性成纤维细胞生长因子被糖基化后将使血管内皮细胞包浆的有丝分裂活性降低70%[6]。循环中的AGEs将会与内皮细胞的AGEs受体(RAGE)结合，氧化应激诱导胞浆ROS形成增加，NF-κB因子上调，激活细胞内信号传导系统，刺激细胞因子分泌[7]，如肿瘤坏死因子、白介素、胰岛素样生长因子等，这些细胞因子的分泌将会干扰血管内皮周围细胞的功能，如引起炎细胞的趋化、粘附、增殖及分化，引起一系列炎症免疫反应和内皮功能障碍，导致血管粥样硬化的发展[8]。

1.4 蛋白激酶C

细胞内的高血糖将会增加二酰甘油的合成，二酰甘油是蛋白激酶C的关键激活因子，当PKC被激活时，将会对细胞内基因表达产生多种影响。PKC激活后通过NADPH氧化酶增加了ROS的产生，这是高血糖状态下活性氧的主要来源之一，活性氧使血管内皮NO失活，影响内皮功能，失活的NO则会形成过氧亚硝酸盐这种强氧化剂，进一步损害血管。PKC激活还会导致NF-κB因子上调，促进单核细胞趋化蛋白、选择素、血管粘附因子等促炎细胞的转录，促进免疫炎症途径对血管的影响[9]。此外，PKC的激活还可诱导内皮细胞及平滑肌细胞中血管内皮生长因子的表达，从而增加血管壁通透性以及促进血管生成，这将是冠状动脉粥样硬化中斑块破裂的机制之一。总之，PKC的激活将会影响血管壁的稳态，促进动脉粥样硬化的进展。

1.5 胰岛素抵抗与内皮细胞功能

胰岛素抵抗是2型糖尿病的特点，胰岛素抵抗时脂肪细胞功能失调，使其产生各种脂肪细胞因子来导致内皮功能障碍。脂肪细胞产生如肿瘤坏死因子-β、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-10；单核细胞趋化蛋白-1、纤溶酶原激活酶抑制物-1(PAI-1)等炎症因子，这些炎症因子将会启动血管组织一系列炎症变化，比如肿瘤细胞坏死因子增加表面粘附分子的表达，增强单核细胞血管壁的粘附，纤溶酶原激活酶抑制剂-1(PAI-1)将导致内皮细胞血栓和纤溶机制失衡，导致血管结构重塑和促凝状态[10]。脂肪细胞还产生脂肪因子，如脂联素，在胰岛素抵抗肥胖人群中，脂联素将处于较低水平，而脂联素是一种具有抗动脉粥样硬化和抗炎作用的蛋白，它能减少粘附分子的的表达，减少单核细胞和内皮细胞的粘附，减少氧化低密度脂蛋白的摄取及泡沫细胞的形成等有益于血管功能的作用[11]。除此之外，在正常内皮细胞中，胰岛素激活胰岛素受体，通过PI3K-Akt途径激活胰岛素信号，使内皮细胞eNOS磷酸化，从而产生一氧化氮，产生抗炎与抗血栓作用[12]，而在胰岛素抵抗下，刺激胰岛素受体将会激活MAPK途径来激活胰岛素信号诱导内皮素-1介导的如血管收缩、血管平滑肌增殖、血管通透性增加、炎症因子产生等促动脉粥样硬化效应来导致内皮功能障碍。

2 二甲双胍作用机制

二甲双胍是一种双胍类衍生物(二甲基双胍)，应用于糖尿病治疗长达五十多年，是治疗2型糖尿病(DM2)的最常用药物，主要指导方针均建议将其作为一线治疗或与任何其他降血糖药物联用。但近些年循证医学研究表明，二甲双胍有很好的心血管保护作用。循证医学证据方面，1998年英国糖尿病前瞻性研究UKPDS研究首次证明与胰岛素或磺脲类衍生物强化治疗相比，二甲双胍强化治疗显著减低新诊断2型糖尿病患者全因死亡和急性心肌梗死的风险，在2型糖尿病干预史上具有里程碑意义。

2.1 二甲双胍降糖机制

二甲双胍直接作用于糖代谢，二甲双胍可以通过AMPK依赖性途径来抑制肝脏葡萄糖生成[13]，AMPK控制两个关键的肝功能：糖异生以及脂肪合成，二甲双胍AMPK激活小异源二聚体SHP和抑制CREB结合蛋磷酸化[14]来抑制葡萄糖6磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶及丙酮酸羧化酶这些糖异生的基因表达[15]。除了AMPK途径以外，二甲双胍也通过抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶来抑制糖异生[16]，二甲双胍还能抑制细胞cAMP积累，这会导致腺苷酸环化酶活性的降低，使胰高血糖素对肝脏产生葡萄糖的作用产生功能性抑制[17]。最近Hunter RW及Hughey CC的研究还表明了二甲双胍直接抑制果糖-1-6-二磷酸酶来抑制肝脏葡萄糖的产生[16]。除了降低肝脏葡萄糖的产生外，二甲双胍还增加葡萄糖转运体4(GLUT4)介导的骨骼肌葡萄糖摄取和肠道葡萄糖吸收来降低葡萄糖水平。二甲双胍还能刺激胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放，促进胰岛素分泌来降低血糖。

2.2 二甲双胍的心血管保护作用

二级甲双胍最初的心血管保护的主要证据来自于英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[18]，在这项研究中，4075名UKPDS患者中，1704名超重患者被随机分为饮食控制干预组，二甲双胍、格列苯脲组，氯丙胺和胰岛素强化血糖控制组，与对照组相比，二甲双胍在临床与统计学上均显著降低了糖尿病相关终点相对风险降低(RRR-32%)，糖尿病相关死亡(RRR-42%)，心肌梗死(RRR-39%)和全因死亡(RRR-36%)。并且在治疗结束后的10年对UKPDS的观察随访也表明二甲双胍带来的显著收益持续存在。

2.2.1 二甲双胍通过减轻体重来减少心血管风险

上文已经叙述肥胖尤其是中心性肥胖是心血管风险重要驱动因素，与胰岛素抵抗和心血管风险密切相关。二甲双胍能通过减轻体重来改善2型糖尿病的风险，国外的Meta分析也表明，在与体重增加相关疾病中，如妊娠糖尿病及多囊卵巢综合征的患者中，应用二甲双胍能得到显著的体重减轻[19,20]。目前研究发现，二甲双胍最重要的减肥机制在于热量摄入的减少，但具体机制尚未完全阐明，国外的研究表明，可能是由大脑和外周的多种机制来抑制食欲[21]。

2.2.2 二甲双胍与内皮功能

氧化应激是糖尿病血管并发症的重要发病机制，ROS的产生过多是内皮功能障碍最早的异常，二甲双胍除了通过抑制肠道吸收葡萄糖，并抑制肝脏糖异生，减少肝糖输出来降低循环血糖水平，从而减少高糖带来的细胞能量代谢异常，二甲双胍还能通过双重机制来抑制细胞内ROS生成，在细胞内，线粒体能量代谢时呼吸链产生ROS，二甲双胍能抑制呼吸链复合物1[22]激活AMPK，降低ATP/AMP比率降低氧化应激，同时二甲双胍也通过AMPK介导的NADPH氧化酶失活来减少细胞质ROS的产生[23]。二甲双胍还能在晚期糖基化终末产物(AGEs)形成过程中与其关键的α-二羰基中间体发生化学作用，从而抑制AGEs的形成[24]，也降低内皮细胞RAGE受体的表达[25]。AGEs在前面已经提到了，AGEs能与其受体RAGE结合促进ROS的形成，也降低NO的生物利用度。在胰岛素抵抗中，PI3K-Akt途径的受损导致eNOS活化受阻，而二甲双胍能通过AMPK途径，增加eNOS的磷酸化来诱导NO生成，保护内皮免受氧化应激的损害，减少缺血后的心肌损伤。

2.2.3 二甲双胍对心血管危险因素的影响

二甲双胍还在调节血管张力和改善凝血方面起着重要作用，在2型糖尿病患者中，组织纤溶酶源激活剂活性降低，纤溶活性被抑制，代表血管内血栓风险的增加，最早Grant等的一项双盲、安慰剂对照试验中证明了2型糖尿病患者接受二甲双胍治疗后纤溶酶原激活抑制物-1降低，Jager等在一项随机的安慰剂对照试验中也证明了此观点[26,27]。二甲双胍对血压的影响比较小，一项荟萃研究表示了糖尿病患者的血压基本不受二甲双胍的影响[28]。而在血脂影响方面，二甲双胍能适度降低甘油三酯与低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白的水平，但是在降低的幅度上各项研究有所不同，WULFFELE等人的研究表示二甲双胍降低LDL的幅度水平在-0.31-0.13mmol/L(P＜0.05)，而Too Xu的研究则表示二甲双胍降低LDL的幅度约为0.66mmol/L(P＜0.05)[28,29]。

3 二甲双胍研究现状

二甲双胍在目前应用中一直还是被当作2型糖尿病的一线药物，并且二甲双胍在临床上已被证明能降低2型糖尿病的相关终点风险，而在动物实验及体外实验中也证明了其相关心血管保护机制，到目前为止，二甲双胍还有许多机制尚未明确，比如VASAMSETTI等人在动物实验中发现二甲双胍能通过AMPK介导的STAT3激活抑制单核细胞向巨噬细胞转化，并抑制血管紧张素II诱导的动脉粥样斑块形成[30]，Bhamra等人也是在大鼠上观察到了二甲双胍还通过激活AMPK减少缺血再灌注的氧化应激，从而减少细胞ROS产生，通过PI3K-Akt途径阻止线粒体通透性转换孔蛋白的开放，减少缺血再灌注时的细胞坏死与凋亡，这可能会成为二甲双胍新的应用靶点[31]。其他潜在抗动脉粥样硬化包括减少巨噬细胞的胆固醇摄取增加其外流[32,33]，抑制内皮细胞线粒体的分裂，保护心肌缺血期间的线粒体功能，但这些机制大多都在动物实验或体外实验进行研究，临床相关性尚不明确。

在临床实验中，国内黄国定采用单中心、随机、安慰剂对照、单盲法，入选的128例急性心肌梗死患者随机分为对照组(安慰剂)和干预组 ( 二甲双胍，500 mgbid口服)，结果随访3个月后，与对照组相比，干预组患者血浆NT-ProBNP水平较低，心功能指标优于对照组。认为二甲双胍对急性心肌梗死未合并糖尿病、且未行血管重建的患者具有心血管保护作用[34]。俞旭波探讨二甲双胍用于预防糖尿病合并心肌梗死患者再梗死的临床效果。将145例糖尿病合并心肌梗死患者按治疗方法的不同分为对照组(71例)和观察组(74例)。对照组给予胰岛素进行降糖治疗，观察组在对照组治疗的基础上加用二甲双胍治疗。结果治疗1年后，对照组再梗死发生率及ST段抬高心肌梗死发生率分别为15.5%、12.7%，二甲双胍组分别为4.1%、2.7%，结论认为糖尿病合并心肌梗死患者使用二甲双胍治疗有助于预防再梗死发生和提高心室功能[35]。

冠心病合并2型糖尿病患者在很多情况下，需要联合其他口服降糖药物来达到血糖控制目标，但这也会伴随不利影响，抵消相关的心血管保护作用，所以在2型糖尿病患者中，应用二甲双胍联合应用各种其他口服降糖药物时明确其优劣性就显得很有必要了。目前的研究来看，二甲双胍联合其他口服降糖药物治疗的优劣性尚不明确，研究结果也不一致。台湾省的一项研究分别对196143名和14306名接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者开出磺脲类药物和阿卡波糖，结果显示与磺酰脲类药物作为二甲双胍的补充治疗相比，阿卡波糖的使用显著降低了主要动脉粥样硬化事件的住院风险【危险比HR，0.69；95%可信区间0.52-0.91】，缺血性卒中【HR，0.68；95%可信区间0.49-0.94】[36]，Pladevall荟萃分析表明与二甲双胍相比，磺脲类药物使心梗风险增加24%[37]，Chang采用历史性队列研究比较了初始二甲双胍治疗后添加口服降糖药物，包括磺脲类，吡格列酮，格列奈类，α糖苷酶抑制剂，二肽基肽酶-4抑制剂，结果提示这几种二线口服降糖药与二甲双胍联用总体心血管风险差异无统计学意义[38]。