中药人用经验的现状及伦理审查辨析要点*

周吉银，刘 强

(1 陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 世界中医药学会联合会评价中心，北京 100101)

2015年我国实施严格的药物临床试验数据核查，有利于我国中药新药研发规范进程，经专家分析中药新药临床试验存在的相关问题，针对性提出新理念，即中药人用经验[1]。中药新药研发常基于已有临床应用经验是其独特优势和显著特点，常在传统经方基础上结合临床应用以总结获得新的有效方药，再针对该有效方药进行开发，因此，中药新药研发中应重视并切实发挥这一独特优势[2]。提出中药人用经验后，同行已认可其价值，2018年国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)有关部门组成专家组开始起草有关技术文件。原国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》(2018年第19号)提出，处方在本医疗机构具有5年及以上使用历史的传统制备工艺的中药制剂，可减免主要药效学研究、单次给药毒性试验和重复给药毒性试验资料及文献资料。《证候类中药新药临床研究技术指导原则》(2018年第109号)明确，证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用经验证明性文献材料，包括典型医案和系列医案、相关临床研究总结报告等。以期鼓励积极发掘并开发已有大量人用经验数据且具有疗效优势的医疗机构制剂、临床经验方和民间验方，使之成为惠及公众的质量可靠、应用规范的中成药。收集人用经验有利于制定中药新药研究方案，不仅可以提升研发效率，还能降低研发成本，缩短中药新药研发时长，使其更快上市。为传承创新发展中医药，相关部门颁布了一系列指导意见和技术要求。2019年10月中共中央、国务院发布的《关于促进中医药传承创新发展的意见》和2020年4月国家药品监督管理局组织起草的《中药注册管理专门规定(征求意见稿)》。

虽与古代经典名方、名老中医方并列表述，医疗机构制剂可作为古代经典名方和名老中医方的有效载体，能有效结合中医药理论、人用经验和临床使用，成为中药注册审评证据体系内最重要的部分。具有人用经验的中药新药常源于医疗机构临床经验方、中药制剂等，其中医疗机构中药制剂的证据(即中药临床应用经验)级别较高。医疗机构中药制剂若具备可用于评价的人用经验，将其开发用于中药新药的申报时，其部分临床前和临床研究资料可获得减免。曾以课题协作形式组织区域内不同级别医疗机构开展医疗机构制剂的多中心临床疗效确证、安全性评估及不良反应监测[3]。截至2012年12月31日，我国医疗机构中药制剂批准文号总数达32 703个[4]。医疗机构中药制剂的研发和应用为制药企业提供了中药新药的宝库，如双丹明目胶囊和肝复乐胶囊都源于医疗机构中药制剂[5]。

1 国外人用经验概述

二十一世纪以来，一些国家和地区发布了基于人用历史的新药研发可合理减免的政策法规。尽管人类使用植物药历史悠久，但美国食品药品管理局(FDA)仅批准了两种植物药Veregen(Sinecatechins,2006)和Fulyzaq(Crofelemer,2013)，其来自数百种植物产品的临床试验申请[6]。极少数植物药，其植物药临床试验进展缓慢。因此，如何进行植物药的临床试验以适应植物源性混合物的复杂性目前还没有共识。

1.1 美国

鉴于植物药的特点，难以制备与试验药物的外观、气味和味道完全相同的安慰剂，FDA认可将少量植物药成分添加到安慰剂以掩盖试验药物的特征，但添加的植物药成分不能有已知的药理作用。因此，即使安慰剂与试验药物之间有微小差异，如果受试者和研究者均难以区分两者，还能维持临床研究的盲态，这种安慰剂能获得认可[7]。临床试验过程中有不少制药企业运用极低剂量法，将5%～10%的试验药物添加到安慰剂以模拟试验药物的颜色、气味、味道等[8]。FDA推荐加载设计，即“研究药物+标准治疗VS.标准治疗”，而非“单独使用研究药物VS.对照”。如果研究药物与标准治疗药物相互作用的可能性较大，且植物药有效性的证据充足，则可考虑采用其他类型的设计[7]。

1.2 欧盟

草药(herbal medicine)是欧盟对中药和植物药的统称，1965年已将草药药品(herbal medicinal product, HMP)(即草药制剂)用药品注册管理办法实施。《传统植物药注册程序指令》(Directive 2004/24/EC)颁布后，欧盟逐步完善草药药品注册管理制度体系，除各欧盟成员国的管理效果良好外，俄罗斯、巴西等国已积极效仿该管理理念[9]。为了统一规范管理，欧盟的药品法规体系囊括了草药，重视草药的人用经验，认可其传统应用历史。在草药药品的注册管理和审评过程中，欧盟主要根据草药药品的人用历史和应用证据的科学程度，分类注册草药药品，还依据应用证据的科学程度，不同程度地减免草药药品的申报技术要求。欧盟既鼓励现代科技创新，又传承大量传统药物。

在全球草药药品立法领域，欧盟的先进性和成熟度处于领先地位，欧盟共有3类草药药品的申请上市途径。第一类是新型草药药品，采用全文本(complete dossier)申请上市。第二类是固有应用(well-established use)草药药品，采用文献申请(bibliographic application)上市。固有应用草药是指在欧盟的用药时长已超10年，其应用数据确切，也有文献充分支持药品的安全性和有效性。欧盟规定用于固有应用草药的文献申请，可用相关文献来代替临床前和临床试验数据[10]。已有文献资料若无法逐项满足非临床研究报告和临床研究报告的要求，需额外提供其临床试验数据。第三类是传统应用(traditional use)草药药品，可通过简化注册(simplified registration)申请上市。欧盟结合此类草药的人用经验特点，规定无须提供文献以逐条满足非临床研究报告和临床研究报告的各条目，仅采用文献和/或专家证据、安全性综述和证明草药具有充分的传统应用和安全性的报告。欧盟同时严格明确了传统应用草药药品的适应证必须不依赖于医生的诊断和治疗，其剂型仅为外用、口服或吸入制剂，必须有足够人用经验确保其在特定条件下使用不带来副作用，且注册申请之前的应用时间已长于30年，其中在欧盟的应用长于15年。

1.3 日本和韩国

日本企业在《一般用汉方制剂承认基准》中规定的处方组成、用法用量及功能主治范围内，可直接申请生产许可。在日本，其管理汉方制剂的模式包括两种[11]：按照品种目录进行管理，类似于经典名方100首；按照适应证的分类进行管理，也就是依据适应证的分类，规定各类适应证能使用的生药品种。主要管理模式是品种目录管理，相同名称的品种在不同制药企业制备的产品之间，仍存在较多差别，如适应证的阐述、处方量、提取物量、日服提取物量、日服饮片量。韩国规定11种古典医书里的处方，无须开展临床试验，即可申请生产许可。

1.4 澳大利亚

澳大利亚药品管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)划分了临床研究证据的等级[12]，包含随机对照试验、比较研究(非对照)、队列研究、病例对照研究、文献等，还依据风险程度分为高、中、低风险适应证，各风险程度的适应证需提供对应等级的证据。澳大利亚上市销售的中成药，相同名称的品种在不同制药企业制备的产品之间也存在与日本汉方制剂相似的差别。

2 我国中药人用经验现状

中药人用经验是指在长期的临床实践中积累的用于满足临床需求的、有一定规律性、可重复性关于中医诊疗认识的概括总结，是基于中药新药研发特点提出的特有研究思路。人用经验没特殊规定临床适应证和目标人群，人用经验序贯衔接临床试验，人用经验能良好支撑临床试验设计和实施；若人用经验证据能初步证实其有效性和安全性，或许可减免I期和/或II期临床试验，但III期临床试验的确证性不可或缺。

2.1 历史沿革

2007年8月颁布《中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写原则》，提及了一些人用经验资料的要求，要求医学理论及文献资料中应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程和筛选的依据等，已有临床应用经验的应根据实际应用情况提供有效性和安全性相关信息[13]。《药品注册管理办法》和2020年9月NMPA发布的《中药注册分类及申报资料要求》规定在审评思路上对应作出了较大调整，创新性地明确可依据人用经验对新药审批的支持力度，合理减免相应的临床前药效学研究、毒理学研究以及I期、II期临床试验等申报材料。

试验的荷载(p)-沉降(s)曲线如图3、图4所示。在较低的荷载范围内(200 kPa)，地基基本处于弹性变形状态。

按照目录管理的古代经典名方，中药复方制剂新药研发应进行药学及非临床安全性研究，其他来源于古代经典名方的中药复方制剂研发，依据人用经验情况可适当减免临床前的主要药效学研究；根据中药组方、人用经验、用法用量、功能主治、制备工艺等，在临床试验期间或上市后，进行各阶段相应的临床前和临床试验的安全性研究。

2020年1月NMPA发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》，在真实世界证据支持药物监管决策章节中提出，针对已有人用经验的名老中医经验方、医疗机构中药制剂等的研发，如果已固定其处方组成并具有基本成型的制备工艺，可将真实世界研究结合随机临床试验，作为中药临床试验的探索性方法。用真实世界证据支持已有人用经验中药的临床研发可有多种策略，应结合中药的特点、人用经验、数据适用性等信息，考虑选择合适的研发策略。如可尝试将回顾性、前瞻性的观察性研究代替常规I期和/或II期临床试验，用于初步确认其安全性和有效性；基于已有人用经验中药的观察性研究，通过随机对照试验或实用临床试验进一步验证其有效性，为中药注册上市提供证据。

2.2 适用范围

《中药注册分类及申报资料要求》规定，中药人用经验使用范畴包括创新的“中药复方制剂”、改良的“增加功能主治”以及“基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂”[14]。来源于古方加减方、名老中医方、临床经验方、医疗机构中药制剂的中药都有临床使用经验。其中医疗机构中药制剂，其处方、适应证、制备工艺、用法用量等已较明确。医疗机构中药制剂的用药经验有别于另外三种以个别医生为主，其应用范围更广，包括医疗机构内和医疗机构之间的使用。因此，依据有关人用经验用于减免中药申报资料的政策，通过调研医疗机构中药制剂的现状将有助于提供人用经验应用的参考价值。

2.3 基本要求

人用经验处方的日服处方量、处方药味、药味用量比例与拟申报的新药一致，药材有法定标准；制备工艺与拟申报的中药新药基本一致或能够说明制备工艺差异不会引起药用物质基础或药物吸收、利用发生明显改变；除了汤剂可改为颗粒剂，其余剂型应与其既往临床应用剂型相一致；用法与拟申报的新药一致、用量一致或基本一致；适用的人群及适应证与拟申报的新药一致或基本一致；疗程与拟申报的新药一致或基本一致；反映人用经验的临床疗效指标应为公认的疗效指标；具有人用经验的安全性数据。人用经验数据应真实、准确、完整、客观、合法和可溯源。

2.4 证据分级评价标准

我国中药人用经验的一些问题仍有待明确，对于名老中医经验方的人用经验，其临床应用病例资料常不完整，需评估其诊治范围和学术影响力，处方的适应证应与专家的专长相一致，以此体现名老中医经验方是其长期临床经验的总结。

因此，为更好指导人用经验证据的积累与应用，需首先建立人用经验证据分级评价标准[15]，如综合考虑拟申报新药与原处方药物在药味、剂量、工艺、适应证、用法的一致性、原处方临床应用病例数量、评价指标与随访时长、数据的真实性与完整性等。临床研究证据从低到高的来源依次为：SCI文献、《中国药典》、非系统的广义评价(包括数据库)、观察性研究(队列研究、病例对照研究)、比较研究(非对照)、小型随机对照试验、多中心随机对照试验、系统评价。

2.5 分类减免及其条件

风险分类可依据处方组成变化、药材毒性、日服用生药量、制备工艺、临床观察病例数、功能主治或适应证变化、用法变化等。依据不同证据级别确定不同程度的主要药效学研究和II期临床试验资料的减免。

根据《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)和《总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》(2018年第19号)的不允许申报类型，限定申报范围是与人用经验相同的制备工艺，且是传统制备工艺。优先选择疗效好、临床意义明确、应用定位清晰、产品有特色、既往有临床应用基础和经验、具有一定的临床基础和循证证据，并在处方组成方面满足上市条件的医疗机构制剂。

对于许多有人用经验的中药，其安全性数据可以从实际经验中获得，可从II期临床试验开始。在已知安全性的情况下，可能不需要进行非临床和I期安全性研究。195项试验中有27项(14%)登记为I期临床试验[16]。I期临床试验的目的是评估首次用于人类的安全性、耐受性和药代动力学。由于大多数植物产品都有人用经验，I期临床试验的必要性存疑。我国《中药注册管理补充规定》中规定处方中含毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药，应当进行I期临床试验[17]。

不可使用人用经验证据减免资料的情况是：市场已有销售的品种，或市场已有销售品种相同处方的其他剂型品种，中药注射剂、中药和化学药组成的复方制剂。处方组成含法定标准为“剧毒”“大毒”的品种，处方组成不存在“十八反”“十九畏”的情况。

3 伦理审查要点

人用经验数据包括现有数据和前瞻性临床研究数据，其收集及临床研究均应经过伦理委员会审查同意。如果数据来源于前瞻性临床研究数据，包括各种类型的临床研究、临床观察，应审查是否符合国家现有法律法规要求和中医临床诊疗规范要求[18]。以医疗机构制剂为对象的中药临床研究、临床观察，需符合有关《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》等国家药品监督管理部门的要求。以固定处方为对象的中药临床研究，应符合中医药理论，中药饮片用量参考《中国药典》规定，处方要注意配伍禁忌。中药人用经验研究项目的伦理审查应关注以下要点。

3.1 具有人用经验中药新药或方剂的科学依据

中医临床强调辨证论治，疗程应予以明确，用法用量相对固定。中药人用经验数据要成为支持中药新药评价的证据，首先要明确处方来源、演变和完善的过程。收集处方时应了解处方药材基原、产地(道地性、种植规范性)和饮片炮制，煎煮方法或制备工艺，要分析处方的合理性，应符合中医药理论；处方组成、药材基原、产地、炮制、剂量(等效剂量下，评估其有效性和安全性，可由专家提供评估报告)、生产工艺、制剂、用法用量要与拟开发的中药新药基本一致，才具备评价的物质基础。

3.2 临床定位和适用人群

临床定位是指中药新药或方剂目标人群的适应证，其临床定位应精确；目标人群应清晰，包括性别、年龄、疾病的病情、病程、分期、分级或分型、中医证候等信息。以中药人用经验数据支持中药新药评价的证据，关键是已有临床实践是否明确了中药新药的临床定位、适用人群、疗程等信息；为明确其临床定位和适用人群，根据对临床定位准确性的区分程度，可将人用经验揭示的处方或药物的临床定位的准确性分为“准确”“粗略”和“宽泛”三个等级；根据适用人群选择的明晰程度可将中药人用经验揭示的处方或药物的适用人群选择情形分为“清晰”“粗略”和“不清晰”三个等级。伦理委员会审查中药人用经验临床研究方案的上述内容外，为使临床研究结果惠及更广泛人群，也应审查受试者的纳入是否公平。特别是在风险受益比合理、能最大程度降低风险和具备严重不良事件处理预案的前提下，必要时也应考虑纳入弱势群体受试者，包括儿童、孕妇等，以便未来上市中药能应用于对应人群，而非只能超说明书用药或不可使用。

3.3 有效性和安全性信息

临床已有的安全性、有效性数据应该对中药新药或方剂的有效性、安全性有支撑作用。中药临床疗效评价有客观和主观疗效标准，应尽可能选取公认的疗效标准。评价中药人用经验的临床疗效指标应该是同行认可的疗效标准，可以是疾病临床终点(如死亡)、重要临床事件(如脑卒中)和理化检查指标；或是中医证候、体征和临床症状改善。人用经验的安全性数据常较欠缺，或安全性指标较少，应尽可能获取安全性评价数据。

全面收集己有临床应用的有效性和安全性数据。人用经验的总结要规避偏倚，需收集某段时间内的全部病例，而非随机选择；名老中医处方或医疗机构中药制剂常与其他治疗联合使用，也应注意合理分析；如果采用主观疗效标准，非盲法条件下应尽量克服“疗效观察偏倚”；回顾性研究的部分检查结果可能不全，特别是门诊病例的随访和记录常不完整，常缺乏甚至无检查异常值、不良反应等记录。对于前瞻性研究，研究方案应有不良反应处理预案，包括及时发现、判断、处理严重不良事件。

3.4 研究设计

在审议人用经验数据研究项目时对于前瞻性队列研究，如果随访时间越长、样本量越大，疾病结局观察数越多，消耗的时间和经费就越多，则其临床研究很难完成。人用经验数据的统计方法类似于疗效比较研究分析方法。人用经验数据与临床实践相近，极少限制受试者的纳排标准，可自主选择治疗措施，受试者异质性普遍很大，这些因素带来潜在的混杂和偏倚，因此，统计方法更要关注减小与控制偏倚和混杂。匹配、多变量分析和分层分析是其常见方法；存在较多风险或研究因素时，可采用多变量分析将多个因素纳入模型[19]。完成统计分析后应对人用经验数据与其结果的相关性以及可靠性等进行评估。如果是基于现有数据开展人用经验数据研究，应基于中药新药的临床定位评估数据可行性，现有的数据是否能够初步回答目标适应证的临床问题，同时还包含数据的准确性、可靠性、完整性和可溯源性。

3.5 样本量

由于人用经验临床观察往往采用较宽泛的诊断和排除标准，应尽可能提供较大样本量。最小样本量需要在临床医生、统计师和流行病学家的合作下共同完成。理论样本量应能够初步提供临床疗效证据或趋势，且至少足以发现常见的不良反应。临床试验受试者数量是植物药临床试验设计中的一个常见问题，191项植物药临床试验中有159项的每组受试者数量少于100名[16]。对于活性成分未知的植物药，确定合适的纳入和排除标准、试验规模是一个挑战。

3.6 利益冲突管理

对于名老中医处方或医疗机构中药制剂，其资料常收集于医疗机构，研究者在收集、分析、总结资料时，其客观性和公正性将受到利益冲突的挑战，因此要特别关注人用经验总结中可能存在的利益冲突。基于避免利益冲突原则，处方所在医疗机构不能作为组长单位开展该处方的临床研究，可作为参与单位；为保证人用经验数据的科学、客观、全面，一般不宜由处方所有人及其医疗机构进行人用经验数据分析；建议委托独立的第三方进行分析，分析数据的研究者应签署利益冲突声明。处方所有人和其亲属，及其医疗机构管理层与研发该处方的企业之间，应有明确详细的利益冲突管理规定，包括经济利益冲突的性质和范围，必要时公开信息，使其符合科研诚信的监管。伦理委员会审查研究者递交的利益冲突声明中详细的经济和非经济利益冲突项，切实保护受试者权益，保障临床研究质量。

3.7 知情同意

应用现有数据开展人用经验回顾性研究，在符合一定的条件下[20]，可以免除签署知情同意书，同时要对受试者身份信息去识别、匿名化[21]。前瞻性人用经验数据无论是观察性研究还是干预性研究，均需获得受试者的知情同意。干预性研究中，应免费提供试验中药和阳性对照药，也需明确与研究相关的检查项目是免费的。观察性研究中，必要时也应免费为受试者提供试验中药和研究相关的检查项目。同时，餐费、误工费、交通费等补偿以及损害的赔偿，也与常规临床研究相一致[22]。

4 小结

中药新药研发大多基于已有临床应用经验，即有人用经验以供评价。中药新药根据不同人用经验证据级别对应不同的资料减免进行分类，重点考虑根据人用经验证据的分级，分别减免申报资料。在中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系中，人用经验证据起到承前启后的作用，一方面通过中药人用经验证据分析，有助于及时评估中药新药临床定位是否恰当、临床受益大小、给药剂量和疗程的合理性、预期或非预期不良反应严重程度和发生率等方面是否存在问题，以降低后期研发风险；另一方面可以为开展中药新药临床试验方案设计依据，包括样本量估算、对照药选择、纳入和排除标准、临床疗效评价标准和安全性评价指标、访视和随访等。

伦理委员会审查人用经验收集研究方案时应关注的审查要点有物质基础、临床定位、适用人群、有效性和安全性信息、研究设计、样本量、利益冲突管理和知情同意等。人用经验有助于制定中药新药研究方案，不仅提升研发成功率，还能降低研发成本，加快中药新药上市，惠及更多患者。