基于WAS综合征基因变异辅助生殖技术案例之反思*

2023-01-03廖绮霞苏广武陈兢思刘俊荣

中国医学伦理学 2022年3期

廖绮霞，苏广武，陈兢思，刘俊荣

(1 广州医科大学附属第三医院，广东广州 510150，lqix112@126.com；2 广州医科大学马克思主义学院，广东广州 510182)

随着辅助生殖技术的发展，许多医疗机构获得了产前诊断资质，因此对一些高危夫妇、多次ART助孕未成功或有反复流产、死胎、死产史夫妇及在妊娠早或中期检测发现异常者等这些辅助生殖医疗机构医师会建议就诊者进行相应检测，力所能及地排除当前可检测到的一些罕见病、遗传病或胎儿某些可能出现疾病的突变基因，但因当前技术及检测内容的局限性，加之利益的诱惑自然会面临越来越多而复杂的利益冲突问题与挑战。本文基于WAS综合征基因变异一临床案例，分别从临床医学、法学、伦理学三个角度进行分析，以进一步探讨辅助生殖技术临床应用中应关注的问题。

1 案例介绍

患者××，女，27岁，孕1产2，于2019年足月分娩两个活男婴，体重分别为2.5千克、2.6千克, 外观未见异常，产后检查胎盘附属物为单卵(单绒毛膜双羊膜囊)双胎，孕期产检均未见异常。两个男婴出生后半月均出现反复感染、白细胞计数正常、反复血小板下降、贫血等症状，在外院予丙种球蛋白、输血小板等治疗，同时两个男婴行全外显子检测均提示： WAS基因(NM_000377):exon 1:c.28dupC, p.R9fs，为新发变异。结合病史、家族史及基因检测报告，两个患儿均被诊断为湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征(wiskott-aldrich syndrome，WAS)。

WAS综合征为X染色体连锁性隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现，同时患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤等恶性肿瘤，多发生于男性，属罕见病。在治疗上，除一般对症治疗以外，造血干细胞移植是该病目前唯一的根治方法。相关研究显示不经造血干细胞移植，患者平均生存期仅15 岁左右。对于造血干细胞移植的最佳选择是亲兄弟姐妹直接的全相合移植，其次是骨髓库里进行全相合移植，再者是半相合移植。全相合移植的排斥反应少，成功率比半相合高。因患儿在中华骨髓库中仍未寻找到全相合骨髓，并且两个患儿与父母均为半相合，故患儿父母强烈渴望生育与患儿HLA配型相符全相合的健康子代来挽救两个患儿生命，并要求通过胚胎植入前遗传学检测的方法，挑选与患儿HLA配型全相合的女性胚胎移植。

该案例面临的主要问题：一是对可能携带WAS综合征基因变异者，能否在产前诊断或胚胎植入前遗传学检测中，对胎儿/胚胎行性别鉴定？二是为救治两个WAS综合征患儿而生育另一子女，并行配型相符的胚胎移植是否符合伦理要求？

2 讨论分析

2.1 临床医学分析

该案例中，对于患儿携带的WAS基因变异，用母亲的外周血进行相应基因的检测，检测结果提示未发现有携带，该分析检测提示为新发变异,但仍不能排除母亲性腺嵌合携带此基因变异的可能。若母亲为性腺嵌合携带WAS基因变异，其生育男性子代时，仍有再次生育WAS患儿的可能。虽技术上可检测，但因人道上不可能取性腺做检测，所以无法确诊母亲性腺是否携带此变异基因，除非两次及以上不同时间生育子代均携带此变异基因，才能推断母体携带此变异基因的可能。因此，要确保该对夫妇不再生育WAS综合征的患儿并且与已有患儿HLA配型全相合的子代，方法有两种：一是妊娠后行产前诊断，若发现为WAS综合征胎儿或与之前患儿HLA配型不相符时，建议终止妊娠，若非此类患儿或HLA配型相符就继续妊娠；但该方法可能导致患儿母亲需要经历多次终止妊娠的风险和痛苦。二是通过胚胎植入前遗传学检测，医源性挑选女性合子或胚胎并与患儿HLA配型全相合的非WAS综合征的胚胎移植，该方法可让患儿母亲避免反复人工终止妊娠的风险和痛苦。但仍存在一定风险，因两位患儿为新发突变，且目前发现WAS基因多达300余种突变，直接进行胚胎植入前遗传学检测，筛选完全无携带此突变基因胚胎，具有一定难度和局限性，漏诊概率极高。但结合WAS综合征为X染色体连锁性遗传性疾病，生育女性子代中，有50%为基因携带者，50%为不携带完全正常者，但女性即使携带疾病基因，也不会出现疾病症状的特点，移植女性胚胎后，其疾病发生的概率较低。

因此，从降低出生缺陷、阻断严重致病患儿出生的角度出发，结合目前两位患儿的遗传疾病特点，建议开展产前诊断，并在胚胎植入前进行遗传学检测和胎儿行性别鉴定，这从技术上是可行的。但是，该做法的目的是为了救治已出生的两位患病兄长，这势必存在伦理挑战？因该儿的出生是带有使命的。这曾引起过相应争议，有观点认为这对该孩子不公平，增加了其负担和一定伤痛，她的出生是被迫的，因受当前技术条件等多因素影响如果该儿出生事与愿违，她可能会受到不公平对待。但反对观点认为，为了救亲人，这种小的负担和伤痛还是可以接受的，原本来世非子代选择，利弊权衡下这是一无奈的选择，当然如果骨髓库有新的符合移植的捐献者骨髓，那是最理想的。

2.2 法律分析

法律是道德的底线，道德处于法律的上位[1]。因此，违背法律的一般也是不符合伦理的。因此，关于可能携带WAS综合征基因发病或新有突变者，能否在产前诊断或胚胎植入前进行遗传学检测和对胚胎/胎儿实施医学需要的性别鉴定？首先应遵循法律法规的相关要求。

曾有学者指出：我国已出现男女性别比例失调的趋势，其主要原因在于非法进行的非医学需要的胎儿性别鉴定与人工终止妊娠[2]。因此，为整治非医学需要的胎儿性别鉴定行为，有效治理出生人口性别比偏高问题，我国有相应的法律法规对此进行了明确的规定。《中华人民共和国民法典》第一千零九条指出：从事与人体基因、人体胚胎等有关的医学和科研活动，应当遵守法律、行政法规和国家有关规定，不得危害人体健康，不得违背伦理道德，不得损害公共利益。《中华人民共和国人口与计划生育法》第三十五条、《中华人民共和国母婴保健法》第三十二条、《人类辅助生殖技术管理办法》第十七条等法律法规均规定：严禁采用技术手段对胎儿进行非医学需要的性别鉴定，但医学上确有需要的除外。因此，非医学需要的胎儿性别鉴定以及选择性别人工终止妊娠，在我国是被法律法规明确禁止的。但是，什么是符合“医学需要”的呢？原国家计委发布的《禁止非医学需要的胎儿性别鉴定和选择性别人工终止妊娠的规定》第九条指出，所谓医学需要必须具有四种情形之一，否则就是不符合医学需要的非医学需要。除此之外，根据《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》，基于有利于患者以及保护后代的原则，如果有证据表明实施人类辅助生殖技术将会对后代产生严重的生理、心理和社会损害，医务人员有义务拒绝或停止该技术的实施。

该案例主要考虑其是否为医学需要的性别选择，是否属于法规规定的实施选择性别的情形。由于该案例涉及的是遗传性疾病问题，对上述规定中“严重遗传性疾病”的理解至为关键。按照《中华人民共和国母婴保健法》第三十八条的规定：严重遗传性疾病，是指由于遗传因素先天形成，患者全部或者部分丧失自主生活能力，后代再现风险高，医学上认为不宜生育的遗传性疾病。目前，临床上对严重遗传性疾病尚缺乏有效的治疗、干预方法[3]。该案例中，WAS综合征，是罕见X连锁隐性遗传病，可导致严重的免疫缺陷症状，如果不及时、有效干预，平均寿命较短。符合《禁止非医学需要的胎儿性别鉴定和选择性别人工终止妊娠的规定》第九条中第(一)点胎儿患严重遗传性疾病的情形，如不实施胎儿性别鉴定，将影响后代的健康、给家庭和社会增加一定的负担。鉴于此，从法律法规上说，本案例在产前诊断或胚胎植入前遗传学检测和对胎儿行性别鉴定符合相关规定。

2.3 伦理分析

第一，伦理视角下的胚胎/胎儿性别鉴定。之所以从法律法规上禁止非医学需要的性别鉴定或选择，是因为如果允许非医学需要的胎儿性别鉴定行为，对于一些具有重男轻女思想的人，有可能因为想生男孩而将所怀的女胎堕胎，而对于一些已有男孩想再生育一胎女孩的人，也有可能将所怀的男胎堕胎。而且，人为地选择胎儿性别还会造成性别比例失衡、影响人口的正常增长，甚至有可能造成强行婚配或犯罪等情况。因此，性别选择涉及诸多社会学问题。同时，性别鉴定或选择还涉及诸多的哲学伦理问题。其一，胎儿是否为人？是否具有人的生命？如果说胎儿为人并具有人的生命，为医学需要则选择性终止妊娠的理由是什么？为什么一个人若有严重的遗传性疾病或残疾而不允许将其处死?而一个有严重的遗传性疾病的胎儿在许多国家出生前却可以将其生命终止？其二，胎儿是否享有自身的权利？是否应尊重其生存权利？其三，如果胎儿出生后因疾病而父母不肯抚养，如何确保其生存及教育的权利？可以说，基于医学需要的性别鉴定或选择，只是人们无奈的选择和措施。如：某些患有严重遗传性疾病的患者，该严重遗传性疾病可能会引起后代的某一性别发病、另一性别不发病。允许医学需要的性别鉴定，就可选择不发病的胎儿，从而提高人口的质量和社会生产力。如不允许医学需要的性别鉴定，让患严重遗传性疾病的胎儿出生，该儿出生后将遭受长期的病痛折磨，严重影响生活质量，甚至生活不能自理；对于家庭而言，这将给家庭造成巨大的经济负担，甚至导致遗弃婴儿等事件发生；对社会而言，这将降低人口整体素质，同时也可能成为社会的负担。根据有利与不伤害的原则，允许医学需要的性别鉴定，对于个人、家庭与社会都是有利的，同时并不违反国家相应的法规，因此也能得到伦理的辩护。但是，在医疗活动中，医务人员应当严格掌握性别鉴定或选择的适应证，以避免其滥用。首先，要明确疾病的分类，是否属于胎儿患严重遗传性疾病或胎儿有严重缺陷等情形，这需要依据临床医学、分子生物学及遗传学、医学新技术等知识和手段支撑，需多学科专业人员进行分析与判断。其次，要判断性别选择与患病的关联性是否具有因果性关系。如性别与患病之间并不具有直接的因果性关系，则不应进行性别鉴定。对于行“第三代试管婴儿”治疗的夫妇，如不符合第三代试管进行性别选择的指征，也不应通过第三代试管进行性别选择。再次，需要评估先证者父母的能力与意愿，充分考虑该夫妇的真实想法。最后，如临床把握不准时，应充分发挥生殖医学伦理委员会的作用和遗传学专家等多学科专业意见和建议，进一步明确遗传学的诊断，必要时可推荐或聘请相应专家协助会诊，帮助该夫妇作出科学的、适宜的生殖选择。

第二，伦理视角下生子救儿之反思。康德认为：“人不可以为任何人纯粹作为手段，而必须任何时候都同时作为目的来使用。”“人是生活在目的的王国中。人是自身目的，不是工具。人是自己立法自己遵守的自由人。人也是自然的立法者”[4]。在康德看来，人首先是目的而非手段，意味着每个人应将自己和他人首先当作自由、平等的存在来对待。任何时候、任何情况下，都不应当把自己或他人仅仅当作手段。该案例中行胚胎植入前遗传学检测(PGT)寻找人类白细胞抗原(HLA)配型相符的胚胎移植，通过胚胎移植技术选择性植入女性胚胎，其目的是为救活两位WAS综合征患儿，即将胎儿作为手段使用，当成救人的工具，其本身并不是直接的目的，这本身就违背了尊重原则，侵犯了后代的尊严。我国《宪法》规定，公民的基本权利之一就是人格权，人格尊严不受侵犯等。尊严是对人的身份、地位等的认同，是人人共有的平等权利，应该受到尊重。该案例中，如母亲认为胎儿尚无表达自己意愿的能力，就忽视其尊严与感受，可能也得不到胎儿长大后对她的敬重。同时，如仅考虑已有患儿的利益，不考虑作为手段而出生的后代的利益，则其利益就得不到保障，也得不到伦理辩护。

第三，根据有利与不伤害原则，需综合考虑夫妇利益、后代利益与先证患儿的利益。有利原则要求帮助他人维护他们重要的和合法的利益，患者切实或可能受益且不给他人带来非必要的损害。不伤害原则要求强化以患者为中心的动机和意识，不伤害与有利有着密切联系[5]。该案例为一生育子代出现基因新突变，符合伴性遗传病的特点，从患遗传疾病风险的角度考虑，在产前诊断或胚胎植入前遗传学检测和行胚胎性别鉴定，从救治已有患儿的角度出发，救治患儿是出于母亲的意愿与想法，同时也减轻了家庭的负担，因此对患儿、母亲是有利的；胎儿能有效救治先证患儿，使先证患儿减少此类遗传病的病痛折磨与困扰，因此，此举对先证患儿最有利；但是，对新育胎儿来说，是作为手段而出生，对其身心健康可能都有着不同程度的影响，对胎儿来说是不利的，但也可能当她知道救治兄长实情时为自己的付出行为而倍感自豪。因此，利弊权衡就成为该案例的重点。如果医学能帮助解决，患儿夫妇的自主选择权应得到尊重。

第四，充分发挥生殖医学伦理委员会的作用。对上述案例中的胚胎/胎儿性别鉴定选择性救儿生子问题，伦理委员会应根据现代医学科学知识，尊重、有利、不伤害和公正基本的伦理原则以及相应的法律法规，从个人(包括患儿父母、先证患儿、选择性新孕胎儿)、家庭、社会等多方面综合进行利弊分析，评估各方面的受益与风险，权衡对不同对象的权益保障情况，是否符合伦理原则，并在医学、伦理、法理基础上提供科学可行的相应伦理委员会建议，从而更好地指导临床的具体工作，但伦理委员会的价值权衡并不能代替当事人的价值判断。根据《人类辅助生殖技术管理办法》第十四条：实施人类辅助生殖技术应当遵循知情同意原则，并签署知情同意书。涉及伦理问题的，应当提交医学伦理委员会讨论。其中明确，对于辅助生殖技术伦理，伦理委员会的作用是提供伦理咨询和指导，伦理审查是一多学科评估、论证过程，是基于科学基础上、法律框架下开展伦理问题判断及分析，为医务及科研人员和当事人提供相关的建议，具体包括要用通俗易懂的语言、如实、充分地告知可供选择的治疗或研究方案以及各方的收益、风险、费用、责任等，但不能代替其进行选择。因此，在该案例中，医务人员应在充分履行知情同意的情况下，结合生殖医学伦理委员会专家的建议进行处理，为当事人提供基于伦理分析的医学帮助，但最终由当事人自主决定如何实施。