标志物IL-6等免疫物质与孤独症诊疗相关性的研究进展

王 聪 姜志梅

(佳木斯大学附属第三医院，黑龙江 佳木斯 154002)

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一种持续终生的神经发育障碍性疾病，它具有四个主要特征，分别为社会性障碍，语言以及非语言的交流障碍，狭隘的兴趣并且还有固定刻板行为[1]。美国儿童的ASD患病率逐年提升[2]，中国的儿童ASD患病率也高达3.51%[3]。ASD没有明确的病因，为了明确诊断与治疗，研究人员开始关注ASD患者血液的免疫活性物质指标。这些生理生化指标对明确病因和治疗有重大意义。

1 T细胞

1977研究人员首次发现ASD儿童中T淋巴细胞(T-lymphocyte, T细胞)数量减少[4]。从此越来越多的研究人员开始关注ASD儿童体内T细胞数量以及T细胞生理变化。近期研究人员发现ASD儿童抗原Ki-67(Marker of Proliferation Ki-67)的水平存在升高现象。Ki-67蛋白是增殖细胞中表达的，并且在许多神经系统疾病中起重要作用，现如今被用作治疗多种疾病的工具。然而，Ki-67在ASD中的作用尚不清楚[5]。T细胞会通过释放炎症介质来协调炎症的放大；氧化剂治疗可导致ASD患者活化的CD4阳性(CD4 cell, CD4+)T细胞中白细胞介素-17A(Interleukin 17A, IL-17A)水平下降。这一点在活化的CD4+T细胞中利用H2O2得到了证实。所以抗氧化剂在调节ASD儿童中CD4+T细胞的炎症有很大的潜能。以后也可能会成为ASD儿童治疗的一个重要手段[6]

2 B细胞

B淋巴细胞(B lymphocyte, B细胞)在孤独症谱系障碍患者中免疫功能障碍中起重要作用，其中Toll样受体4(Toll Like Receptor 4, TLR4)可能通过氧化炎症过程发挥作用。TLR4相关信号和氧化应激在ASD患者外周血中已有报道，但尚未在ASD患者外周血B细胞中进行评估。目前对B细胞的研究表明，ASD患者TLR4的表达和氧化应激增加，表现为NADPH氧化酶和硝基酪氨酸的表达上调。ASD组B细胞相关信号通路酪氨酸激酶和脾酪氨酸激酶也上调。这与ASD受试者中NF-kB信号的增强和氧化应激有关。总之，外周B细胞可能参与全身氧化性炎症和ASD的免疫功能障碍[7]。

3 NK细胞

自然杀伤细胞(natural killer cell, NK细胞)作为免疫系统的一部分，它们也与神经系统相互作用。免疫失调，如自身免疫和对内外刺激的不当免疫反应，特别是在大脑发育的早期，可能会导致神经发育障碍。据报道，ASD儿童NK细胞的频率、基因表达、细胞毒性特征和受体发生了变化。免疫治疗对伴有免疫异常的ASD儿童已显示出良好的疗效。

ASD儿童NK细胞的细胞毒活性，与正常儿童相比显著降低。这与人慢性髓系白血病细胞(K562)的靶细胞受体有关[8]。同时ASD儿童的NK细胞中降低的谷胱甘肽水平与其细胞毒性之间存在相关性。NK细胞可同时产生和脱颗粒细胞因子。与正常儿童相比，高功能ASD儿童的细胞内干扰素-γ的产生和未处理的NK细胞的脱颗粒过程显著增加[9]。外周NK细胞活化和炎症水平升高可导致免疫衰竭[10]。同时ASD儿童的等位基因减少，也会导致NK细胞产生GPF和同种异体反应[11]。而在ASD成人中，NK细胞是唯一被激活的淋巴细胞类型。在未受刺激的条件下，由于慢性激活状态而导致的免疫衰竭模式在ASD成人中也被观察到[12]。研究发现在孕期时，子宫内NK细胞在维持母胎界面IL-17A水平从而防止ASD发病具有的重要作用。子宫NK细胞能够通过分泌γ干扰素(interferon-γ receptor, IFN-γ)来制衡辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)分泌IL-17A水平。这也许会给我们在预防ASD儿童发病以及治疗提供一种治疗方式[13]。

4 白细胞介素

白细胞介素参与白细胞或免疫细胞的相互作用，干扰素-α、IL-7、IL-8、干扰素-α诱导蛋白-10和巨噬细胞炎性蛋白-1β与ASD的发病有关，同时IL-31的上调也会导致自闭症谱系障碍的免疫异常[14]。研究表明ASD儿童血清IL-1b、IL-2R、IL-6、IL-8和髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein, MBP)水平均高于正常儿童。同时IL-6和MBP是影响ASD发病风险的重要因素，而IL-2R和MBP是影响症状严重程度的因素，也参与了ASD的辅助诊断。IL-6-572CC基因型的存在与血清IL-6和MBP水平显著升高相关，但不影响ASD的风险和症状严重程度。细胞因子失衡影响ASD的髓鞘损伤，并且细胞因子与髓鞘损伤的相互作用影响ASD的危险性和症状严重程度[15]。

研究还发现ASD患者血浆和CD4+T细胞中可溶性白介素-6受体(Soluble Interleukin-6 Receptor, sIL-6R)水平高于普通人。这可能与Th17的发育上调有关。此外，与中度ASD儿童相比，重度ASD儿童在IL-6和IL-17A相关信号方面有更高的炎症反应[16]。而IL-8是唯一与亲代细胞因子水平和ASD儿童的社会意识、IL-8是ASD儿童潜在的生物标志物，也可能参与ASD的发病机制[17]。

5 其它

同时ASD患者体内也会有其它免疫物质发生变化，例如巨噬细胞移动抑制因子能够限制体内巨噬细胞的活动，被认为是天然免疫和炎症的关键调节因子，最新研究结果表明，高水平的血清巨噬细胞移动抑制因子水平与ASD儿童的疾病严重程度相关并可能在未来会成为诊断与评估ASD儿童的一项生化标准[18]。同时也发现ASD儿童的肠道内双歧杆菌、大肠埃希菌数低于正常儿童，同时ASD儿童体内IL-17发现增高，而血浆转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)发生降低现象[19]。

6 展望

截止至今，ASD致病原因与发生机制仍不明确，同时ASD的客观诊断标准即生理生化指标诊断与ASD行为诊断相比是滞后的。评估人员的主观不确定性对ASD诊断会产生不利影响。虽然研究表明了免疫活性物质中。ASD的血液生理生化指标复杂多变，而且成人与儿童的年龄和生理水平上的差异性也导致了免疫活性物质指标的不确定性。免疫活性物质对ASD发病与预后的影响仍需进行下一步的研究。现如今最主要问题是实验样本量过少，实验诊断标准的不确定性使得结果有着不确定性。预计未来加大样本量以此来确定ASD客观诊断指标变得尤为重要。