慢性阻塞性肺疾病-肺间质纤维化中西医治疗进展※

曹嘉敏 刘梦洋 邸家琪 任玲杰 余学庆

(1.河南中医药大学2019级硕士研究生，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学2019级博士研究生，河南 郑州 450046；3.河南中医药大学2018级硕士研究生，河南 郑州 450046；4.河南中医药大学第一附属医院呼吸科，河南 郑州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种好发于老年人的慢性气道疾病，以持续存在的气流受限和呼吸道症状为特征。研究显示，我国COPD总发病率呈逐年升高趋势，已从2007年的8.2%上升至2015年的8.6%，是我国第四大致死性疾病，COPD的防治仍是目前研究的热点[1]。得益于影像学等诊断技术的进步，发现COPD患者后期出现从支气管向四周扩散的网状结节影、蜂窝影等肺间质纤维化(pulmonary interstitial fibrosis, PIF)改变，导致肺功能持续下降，疾病迅速恶化，引发呼吸衰竭，病死率升高[2]。尽早治疗能有效减少COPD-PIF患者的急性加重次数，对延缓疾病进展、改善预后具有重要意义。通过检索相关文献，对中西医治疗COPD-PIF的研究进展进行综述，以期为临床治疗提供参考。

1 发病机制

1.1 中医发病机制 中医学中并无COPD-PIF这一病名，近代医家依据其咳吐浊唾涎沫、短气喘息等主要临床表现将其归属于“肺胀”“喘证”“肺痿”的范畴。晁恩祥教授认为，肺痿是由多种原因引起的“肺热叶焦”迁延而致肺叶痿废不用的慢性虚损疾病，其基本病理特征为肺脏萎缩，主要临床表现是“咳喘唾涎”，与COPD-PIF相关，临床上应遵循肺痿论治[3]。关于COPD-PIF的病因病机，各家观点不一，但多着眼于本虚标实。贾双双等[4]基于“久病入络”理论分析认为，COPD-PIF本病病位在肺络，肺虚是其发生的基础，络脉瘀阻为其发病的主要环节。刘晓明等[5]提出，COPD-PIF可以称为“肺闭”，即肺之气道闭塞，肺之血络闭阻，肺之功能萎闭，病位在肺，多因久病肺虚，痰浊毒聚，闭阻气道，肺失敛降，气还肺间，每因复感外邪而加重，久之气行不畅，津聚为痰，血停为瘀，血瘀痰浊互结，痹阻肺络，渐致肺失濡养，肺叶萎弱不用，或阴血不足，虚热内生，津枯肺燥，肺热叶焦，日久累及脾肾。武维屏教授总结多年经验认为，COPD-PIF的病理性质为本虚标实，基本病机为气阴两虚，导致外邪反复侵扰，痰浊瘀血内生，日久郁闭肺络，或患者因长期服用激素，肺阴亏损，日久不愈，累及于肾，致肺肾阴虚，肺燥阴竭，肺失濡养，肺叶痿痹不用[6]。孟鑫[7]总结认为，COPD-PIF的病位主要在肺，并涉及心、脾、肾，虚、痰、瘀是主病理因素，长期咳嗽导致肺气胀满，精伤津耗，则肺燥伤阴，导致肺叶萎弱不用是其主要病因病机。张玉等[8]根据“阳非有余，阴亦不足”理论，总结COPD-PIF的发病机制为“阴阳易亏—脏腑功能失调—精气难成—肺之津气虚损、肺叶枯萎”。

1.2 西医发病机制 COPD-PIF发病机制复杂，目前研究尚未完全阐明，但广泛认为其与COPD发生后患者反复的支气管与肺部感染，炎症和免疫系统介导的异常修复反应有关[9]。研究发现，COPD患者支气管、肺泡反复遭受炎症细胞浸润，出现充血、水肿、坏死，形成肉芽组织，病变逐渐累及周围肺组织，继发纤维组织增生[10]。此外，香烟烟雾暴露及高龄作为COPD及PIF发病的共同危险因素，也可能是诱发二者合并的重要原因[11]。

2 中医治疗

2.1 分期论治 COPD-PIF的病理性质为本虚标实，以气阴两虚、肺脾两虚、脾肾两虚、肺肾阴虚为本，痰瘀阻肺、痰热蕴肺、外寒里饮、痰浊壅肺为标[7]。急性期以标实为主，稳定期以虚证为主并兼有邪实。

2.1.1 急性期 COPD-PIF急性发作期多以实证为主，治疗上应根据痰、热、瘀的程度分型论治。曹世宏根据“急则治标”的原则，对COPD-PIF急性发作期以祛邪化痰为主，外寒里饮证选用小青龙汤或射干麻黄汤加减，外寒内热证选用麻黄杏仁甘草石膏汤合千金苇茎汤加减，痰郁化热、痰热内蕴证选用桑白皮汤、小陷胸汤合千金苇茎汤加减[12]。武维屏临床治疗COPD-PIF急性期以化痰通络为先，而化痰之法根据痰有寒、热、燥、湿之别分别施以燥湿化痰(药用半夏、橘红、紫苏子等)、温化寒痰(药用芥子、细辛、干姜等)、清化热痰(药用天竺黄、竹茹、瓜蒌、贝母)和润燥化痰(药用枇杷叶、款冬花、紫菀、南沙参)等；通络之法以辛通、活血化瘀为主，药用桂枝、薤白、当归、桃仁、红花等，对于络病日久，顽固难愈者，则用虫类药如水蛭、地龙、僵蚕等搜剔脉络[6]。曹双双等[4]临床治疗COPD-PIF急性期区别寒、热、痰、气、瘀的不同，分别采用温宣、清热、化痰、降气、祛瘀通络法，兼顾补养肺、脾、肾三脏，自创“达络肺仙饮”“太圣清肺膏”，以化痰平喘为基础，配伍川芎、紫苏梗及虫类药活血理气、搜剔通络，对改善患者咳嗽、痰多、喘促等症状疗效显著。

2.1.2 稳定期 曹世宏分析认为，肺肾气阴两伤是COPD-PIF发病根本，因此稳定期治宜益气养阴、润肺滋肾以治其本，同时兼顾祛痰化瘀，常选沙参麦冬汤、生脉散、补肺汤等方剂；若肺脾两虚，内湿困脾，常用茯苓、猪苓、桑白皮、葶苈子、薏苡仁等药利水渗湿；疾病后期气阴两虚以肾亏为主者，常用人参黛蛤散合七味都气丸加减，若心肾阳虚，阳虚水泛，则用真武汤合五苓散加减[12]。李倩男等[13]针对COPD-PIF稳定期气阴两虚、痰瘀内阻的病机特点，以化痰通络、益气养阴中药颗粒(药物组成：党参、麦冬、五味子、当归、浙贝母、苦参、连翘、清半夏、皂角刺、前胡)治疗，标本兼顾，药证相合。姚玉兰[14]认为，COPD与PIF的病理基础均为气虚，病理因素都是瘀血和痰浊，故以补阳还五汤治疗，以益气活血通络，显著提高了患者用力肺活量占预计值百分比(FVC%)，降低了基质金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP)-1、TIMP-2和基质金属蛋白酶 (MMP)-1、MMP-2水平，改善了患者临床症状，效果显著。张琼[15]治疗COPD-PIF稳定期气虚两阴、痰瘀互阻证以生脉饮加味(药物组成：红参、当归、连翘、麦冬、苦参、五味子、半夏、前胡、皂角刺、冬虫夏草发酵菌粉)治疗，能显著改善患者肺功能和动脉血气分析指标，降低炎症因子白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，从而改善肺通气与换气功能，减轻机体的炎症状态，抑制纤维化进展。武维屏教授根据多年诊治经验，提出COPD-PIF稳定期的基本病机为气阴两虚、痰瘀阻络，拟定具有益气养阴、化痰通络等功效的保肺康颗粒(药物组成：党参、冬虫夏草菌粉、麦冬、五味子、当归、浙贝母、苦参、连翘、半夏、皂角刺、前胡)，临床研究结果显示，保肺康颗粒能改善COPD-PIF患者临床症状，提高氧分压[p(O2)]，同时在改善患者肺功能、提高生活质量、减少急性加重次数等方面也均具有显著疗效[16]。马蕴蕾等[17]认为，COPD-PIF稳定期责之于肺气亏虚，痰浊瘀血阻滞，日久闭阻肺络，累及脾肾，应以益气养阴、活血通络为治法，自拟补肾益肺化纤方(药物组成：黄芪、北沙参、川芎、地黄、当归、麦冬、五味子、陈皮、银杏叶、法半夏、炙甘草)，临床研究结果显示该方的有效率、降低TNF-α、IL-6 水平以及改善肺功能和生活质量等方面均优于沙美特罗替卡松粉吸入剂，同时安全性高。杨文涛等[18]采用补肾活血方(药物组成：当归、五味子、熟地黄、川贝母、黄芪、山茱萸、人参、麦冬、虎杖、酒丹参、炙甘草)治疗COPD-PIF肾虚血瘀明显者，患者临床症状、体征均得到明显改善。

2.2 外治法 中医外治法因其具有简、便、效、廉的优点而广泛应用于慢性肺疾病的防治中，常见方法有针灸、拔罐、穴位埋线、穴位贴敷等，能有效改善患者肺功能，提高生活质量[19]。王晓东等[20]认为气虚痰瘀贯穿COPD-PIF发展始终，治疗上选择大椎、肺俞、膈俞、天突、膻中等穴位配合辛温发散之中药如芥子、细辛、延胡索、生姜行穴位贴敷，使药物与经络发挥协同作用，达到益气活血、化痰通络、消瘀散结之功。穴位贴敷等外治法既可祛已发之邪，又可防未发之病，根据中医“内病外治”的原则可作为辅助治疗COPD-PIF的措施。

3 西医治疗

COPD-PIF发病机制复杂，目前西医尚无特效药，治疗方案包括一般治疗、药物治疗、手术治疗及综合心理干预治疗。

3.1 一般治疗 戒烟是COPD和PIF的首要及治疗措施，能有效减缓肺功能下降速度[21]。对于伴有呼吸困难的患者，还应进行氧疗。

3.2 药物治疗

3.2.1 抗生素 抗生素是具有抗病原体或其他活性的一类物质的总称，广泛用于各种肺系疾病的治疗。当细菌感染诱发COPD-PIF患者出现以呼吸困难加重、痰量增加或出现脓痰等为主要表现的急性加重症状时，抗生素为首选用药，可有效减轻患者肺部感染，抑制炎性反应。罗红霉素为大环内酯类抗生素，是治疗COPD-PIF的常用药。研究显示，长期小剂量应用罗红霉素可有效改善COPD-PIF患者肺功能，减少急性加重次数，但是应警惕抗生素耐药及真菌感染的出现，可与氨溴索、N-乙酰半胱氨酸等黏液溶解剂联合应用发挥协同作用，同时有效减少抗生素的用量及使用时间，防止耐药性的出现[22]。

3.2.2 糖皮质激素 糖皮质激素具有抗炎、免疫调节等作用，可以使肺泡表面物质活性增强，促进肺与氧气交换，改善肺功能，抑制核因子受体和促炎细胞因子的转录和纤维细胞增生，减少胶原沉积，广泛用于COPD、PIF的治疗中，一定程度上可以延缓纤维化进程[23-24]。对于COPD-PIF稳定期患者，首选治疗方案仍是糖皮质激素联合免疫抑制剂，首选强的松联合硫唑嘌呤或环磷酰胺，但其副作用较大，不宜长期使用[25]。

3.2.3 祛痰药 祛痰药治疗可改善患者因痰液阻塞而引起的呼吸道症状。N-乙酰半胱氨酸是最常用的黏痰溶解剂。周旋等[26]研究发现，乙酰半胱氨酸治疗COPD-PIF除了可以加速痰液溶解外，还具有抗氧化、清除氧自由基及抑制气道炎性反应的作用，从而改善患者呼吸困难及肺功能，提高生活质量。也有研究显示，大剂量的N-乙酰半胱氨酸辅助抗生素或糖皮质激素治疗COPD-PIF患者疗效显著，能提高临床疗效，降低血管内皮生长因子(VEGF)和血清转化生长因子β(TGF-β)水平，抑制炎症因子TNF-α、IL-6水平，改善肺功能，较单用抗生素或糖皮质激素治疗效果更好[10,27]。福多司坦为新型祛痰药，桂金艳等[28]观察发现，与N-乙酰半胱氨酸相比，福多司坦在改善COPD-PIF患者肺功能、抗纤维化等方面疗效更为显著，其机制可能是通过提高支气管黏膜通透性及降低血清趋化因子CXC配体13(CXCL13)、TGF-β1、涎液化糖链抗原-6(KL-6)水平实现的。

3.2.4 白三烯受体拮抗剂 白三烯为花生四烯酸的代谢物，是一种强效趋化因子，可诱导中性粒细胞聚集，介导炎性反应。孟鲁司特是选择性半胱氨酸白三烯受体拮抗剂，通过抑制白三烯受体发挥抗炎作用。谢军等[29]观察显示，孟鲁司特钠在改善COPD-PIF患者肺功能、呼吸困难症状评分、运动耐力、血气指数等方面疗效显著，可加速病情转归，提高预后水平。刘秋红等[30]研究证实，孟鲁司特钠联合布地奈德混悬液治疗COPD-PIF对患者肺功能及运动耐力的改善效果较单用布地奈德混悬液更佳。由于COPD-PIF发病机制复杂，涉及多个病理环节，在治疗上可以选择联合用药强化疗效。

3.2.5 其他药物 彭康等[31]研究发现，吡非尼酮作为指南推荐的抗纤维化药物，在治疗COPD-PIF患者过程中可通过抑制TGF-β1诱导的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4) mRNA的表达发挥抗纤维化作用，从而改善患者肺功能。陈庆贤等[32]研究表明，阿托伐他汀钙片作为降脂药，可抑制细胞外基质沉积，加速其分解，阻断TGF-β1和结缔组织生长因子(CTGF)信号通路，抑制肺纤维化，从而改善COPD-PIF患者肺功能、血气指数及生活质量，抑制炎性反应。张亚莉等[33]在法舒地尔治疗COPD-PIF患者的临床研究中发现，作为Rho激酶抑制剂，法舒地尔可发挥扩张血管、保护内皮细胞功能的作用，从而降低患者肺动脉压力，改善肺功能及血管内皮损伤，抑制炎性反应，且不良反应发生率低，可作为辅助用药。

3.3 手术治疗 肺移植能有效提高终末期肺疾病患者肺功能，改善肺动脉高压及右心功能不全，提高生存率[34]。当COPD-PIF患者疾病进展迅速，肺功能严重受损，内科药物治疗无效时，肺移植是其唯一治疗手段[35]。但手术费用昂贵、适应证有限、供肺利用率低、技术难度大等问题，限制了肺移植的临床应用，难以在世界范围内推广应用。

3.4 综合心理干预 综合心理干预疗法是指包括认知干预、行为干预和社会家庭支持干预等在内的2种或2种以上的方法同时作用于患者，能有效提高其对疾病的认识，缓解不良情绪影响[36]。心理障碍如焦虑、抑郁等是COPD患者常见合并症[37]，与患者呼吸困难相关，严重影响患者预后及生活质量[38]。董润之等[39]研究发现，联合综合心理干预疗法较单纯常规治疗能有效改善COPD-PIF患者胃肠道症状、肺功能、血气指数、生活质量及焦虑、抑郁评分。

4 中西医结合治疗

临床医师基于经验发现，在COPD-PIF的诊治过程中采用抗感染、抗炎等西医治疗联合中医治疗的方法，其疗效优于单纯西医治疗或中医治疗，同时不良反应发生率也有所降低。马彦丽[40]通过对比研究证实，与单纯采用抗感染及扩张支气管药物治疗相比，沙美特罗替卡松粉吸入剂、泼尼松、N-乙酰半胱氨酸联合小陷胸汤、桑白皮汤治疗后，COPD-PIF患者NOX4、TGF-β1表达更低，FVC、FEV1水平及对药物的耐受性更高，呼吸困难、咳嗽咯痰等临床症状改善更明显，同时不良反应发生率及复发次数减少。何春凝[41]以常规西医联合保肺汤(药物组成：党参、当归、连翘、麦冬、五味子、浙贝母、苦参、清半夏、皂角刺、前胡、冬虫夏草酵菌粉)治疗 COPD-PIF患者40例，并与常规西医治疗40例对照观察。结果显示，联合组临床总有效率高于常规西医治疗组(P<0.05)，在改善患者症状、肺功能、血气指数及抑制炎性反应等方面也明显优于常规西医治疗(P<0.05)。

5 小结

COPD-PIF发病机制复杂，目前尚未完全阐明，缺少统一的诊治指南，临床工作中仍然面临许多问题。现有的治疗方案仍以改善症状、提高患者生活质量为主。单纯西医治疗虽然具有一定的疗效，但长期使用副作用明显，易导致并发症。中医治疗强调整体观和辨证论治，能有效改善患者症状，提高肺功能，降低不良反应发生率，优势明显，但其多为医师个人临床经验总结，缺乏规范的辨证分型及治疗标准，临床应用受限。而中西医结合治疗能一定程度上弥补上述不足。因此，在今后的研究中，应以中西医结合为主要方向，进行多中心、大样本的临床试验，同时开展相关的基础实验，加强对COPD-PIF发病机制及作用靶点的研究，建立规范的诊疗标准。