帕金森病的中西医分期论治研究进展※

任炜霞 刘 毅 武前福

(1. 上海中医药大学2020级硕士研究生，上海 201203；2.上海中医药大学附属市中医医院老年病科，上海 200071)

近年来,帕金森病(Parkinson's disease，PD)的发病率呈持续上升趋势，并且随着年龄的增长而增长。静止性震颤为PD的一大主症，且易被识别，因此中医学将其归于“颤证”范畴。该病以黑质多巴胺能神经元变性坏死和路易小体形成为病理特征，属于慢性、进行性疾病，因此在发病的不同阶段，具体的临床症状及治疗措施也有差异性。早期PD是指已经出现PD相关症状，但症状较轻，有时仅能患者自己察觉，或以非运动症状为主，可出现嗅觉障碍、焦虑和抑郁、睡眠障碍或自主神经功能障碍引发的症状，患者日常生活、社交、工作一般不受影响，属改良Hoehn-Yahr分级1.0～1.5级[1]。中期PD是指PD症状和体征均逐渐加重，双侧肢体轻中度受累，可伴有姿势障碍或明显的姿势不稳，患者生活虽受影响，但尚可自理，属于改良Hoehn-Yahr分级的2～3级。晚期PD是指PD症状进一步加重，双侧肢体严重受累，患者只能卧床或依靠轮椅生活，左旋多巴类制剂一般已不足以维持其日常生活，属于改良Hoehn-Yahr分级的4～5级[2]。目前，临床尚无药物或治疗手段能够逆转或改变PD的病程进展,但通过科学合理的治疗可以有效地控制症状。现将近10年来中、西分期治疗PD的研究进展综述如下。

1 西医分期治疗

1.1 早期治疗 以往有部分专家建议，早期PD如果症状较轻，不足以影响患者的日常活动，则可选择暂不用药[3]。但《中国帕金森病治疗指南》第三版和第四版中均明确指出，PD一经诊断，当尽早治疗，这不仅能改善症状，而且还可延缓病情进展[4-5]。另有研究表明，早期PD患者，其多巴胺神经元和多巴胺神经递质已经损伤，并开始出现相应的临床症状，因此不少专家提出了早期干预治疗的观点，许多研究也证明，早期干预治疗可以提高临床疗效，优化统一帕金森病评定量表(UPDRS)评分[6-7]。

针对有症状的早期PD患者，药物治疗以左旋多巴、多巴胺受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂、金刚烷胺和抗胆碱能药为主，其中左旋多巴为最有效和最常用的药物[8]。但是长期使用左旋多巴后可出现明显的“开关现象”“剂末现象”，并产生相关副反应如异动症[9]。

1.2 中晚期治疗 中晚期PD的治疗是在对症改善运动症状的同时，积极应对非运动症状和服用药物产生的并发症和副反应。具体可通过调整药物种类、剂量及服药次数来实现，还可通过手术治疗改善症状。

1.2.1 运动并发症的治疗 PD患者服用复方左旋多巴后最常见的副反应为“剂末现象”，这也是该病治疗过程中较为棘手的问题。其具体应对措施有：①不增加左旋多巴的每日服用总剂量，可增加每日服药次数，每次药物剂量相应减少；②用控释剂替换常释剂，从而延长药物作用时间；③加用长半衰期的多巴胺受体激动剂或儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂以加强对纹状体持续性的多巴胺能刺激等。针对PD另一常见副反应“异动症”，可通过减少左旋多巴的每次服用剂量，适当加用多巴胺受体激动剂或儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂等措施来缓解。若之前服用的是控释剂，则可改为常释剂，避免产生累积效应。

1.2.2 非运动症状的治疗 PD常见的非运动症状有精神障碍、感觉障碍、睡眠障碍和自主神经功能障碍。对于出现幻觉等精神症状可减少或停用容易导致精神症状的某些药物，如金刚烷胺、司来吉兰等的剂量或停用对于改善症状有一定效果。若通过调整药物而临床效果不太理想，则提示精神障碍可能由疾病本身所导致，建议精神科明确诊断，酌情予以氯氮平或喹硫平。

感觉障碍中最常见的是嗅觉减退、不宁腿综合征、疼痛麻木。若“开期”疼痛麻木减轻甚至消失，“关期”又出现，则提示症状是由PD所致，可通过用药以延长“开期”来改善。

睡眠障碍主要包括快速眼动期睡眠行为异常、白天过度嗜睡、失眠。以上症状若与夜间PD的症状具有相关性，则可加用左旋多巴控释剂、多巴胺受体激动剂或儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂，或可选用镇静安眠药。其中，快速眼动期睡眠行为异常可选用氯硝西泮。

便秘、泌尿障碍和体位性低血压是PD最常见的自主神经功能障碍症状。对于便秘，可通过增加纤维的摄入来改善，无效或效果不佳者可予以乳果糖、导泻药物、促胃肠动力药等。泌尿障碍之尿频、尿急、尿失禁，可应用奥昔布宁等外周抗胆碱能药；排尿障碍可适当予以胆碱能制剂，尿潴留者可采用导尿术。体位性低血压者可考虑服用米多君等α-肾上腺素能激动剂治疗[10]。

2 中医药分期论治

2.1 中药治疗

2.1.1 早期 鲍远程教授认为,PD的病机主要是肝肾亏虚，该病以中老年人多见，年高则肾阴始亏，因肝肾同源，肝阴亦始不足，阴液亏损，无以滋养筋脉，故见震颤；另阴液不足，水不涵木，风从阳化，则亦致震颤。早期多见风、火、痰、瘀所致之实证，故当以祛邪为主，治以熄风、降火、涤痰、化瘀，并创制了专用于治疗PD早期的方药抗震止痉胶囊(药物组成：熟地黄、何首乌、当归、丹参、地龙、鸡血藤、白芍、木瓜、舒筋、天麻、钩藤、僵蚕、蜈蚣、全蝎)，以滋补肝肾，活血化瘀、祛风通络[11]。周文泉教授根据PD的临床症状，将其分为以颤为主、以痉为主和颤痉并存3种，病变主要累及肾、肝、脾，主要病变部位为筋膜，属本虚标实之证，肝肾不足为发病之本，痰瘀交结为病理基础，筋脉失养是病机核心，脾脏虚弱也是发病关键，其中PD早期多属肝风内动证，方用镇肝熄风汤加减以镇肝熄风，舒筋止颤[12]。马云枝教授从肝、脾、肾虚损立论，认为PD的致病关键为风、痰、瘀，治疗上以养肝健脾益肾为主，熄风化痰、活血化瘀为辅，并强调中西医并重的治疗原则，并根据PD的临床症状和病情演变，将其分为稳定期、进展期和波动期三期，稳定期治疗以健脾化痰为主，药物常选用黄芪、白术、山药、茯苓等[13]。马琳等[14]从湿热毒邪角度出发分析认为，早期PD存在湿热毒邪为患，临床表现为如头屑垢积、面尘脱色，甚则面微有尘，治疗以固本培元、补益肝肾与清热解毒、利湿泄浊并施，并自拟四土汤(土茯苓、土大黄、土贝母、土牛膝)化裁治疗。陈克进教授认为，PD为本虚标实之证，提出了由虚致病的观点，PD早期治疗当以健脾化痰为主，本在健脾益气，标在平肝熄风，该期证型多为痰热动风型和风阳内动型，分别以导痰汤加减和天麻钩藤饮合镇肝熄风汤加减[15]。何建成教授通过对中医文献的研究，归纳整理了不同医家分期论治PD的经验方法，并结合自身临床实践经验，对PD的病因病机、治疗等提出了自己的见解，认为PD是在脏腑虚损、七情失调等因素作用下，引动肝风，损伤脑络，致肝、脾、肾三脏受损而发病，以肝肾亏损，脏腑功能失调为本，风、火、痰、瘀为标，且瘀、毒为主要病因，其中PD早期以肝肾阴虚、虚风内动为主，该期症状较轻，临床多选用补虚养阴的药物，如党参、黄芪、西洋参、山茱萸等，此外该期以“毒”“瘀”致病为主，故当选用活血化瘀药物，如当归、丹参、川芎之品[16]。裘昌林认为，PD在脏属肝，病理因素属风，肝肾阴虚，肝风内动，筋脉失养是其基本病机，同时还夹痰、夹瘀、夹火，虚中夹实，虚实夹杂，早期以风阳上扰，肝肾不足，痰热动风多见，本虚现象不明显，治以清热熄风化痰为主，多选用天麻、钩藤、石菖蒲、远志、胆南星等药物[17]。吴标教授认为，PD是肝-脾-肾三脏病变渐进性加重的过程，早期出现震颤之肝风证，中期出现肌肉强直之脾弱证，后期出现静止瘫痪的肾精亏虚证，其中早期治以平肝潜阳熄风为主，辅以活血养血，方选天麻钩藤饮加减及八珍汤加减[18]。

此外，还有不少中医药治疗早期 PD的临床研究。如董新刚等[19]以熄风震颤方(药物组成：龟版、制何首乌、水蛭、僵蚕、石菖蒲、川芎、桃仁等)联合吡贝地尔治疗早中期PD 40例，并与吡贝地尔治疗40例对照观察。结果显示，治疗组有效率为77.5%，对照组为52.5%，治疗组高于对照组(P<0.01)。罗春雷等[20]将72例早中期PD患者随机分为多巴丝肼片治疗组及中医辨证治疗组，每组各36例。多巴丝肼片治疗组单独给予多巴丝肼片治疗，中医辨证治疗组在多巴丝肼片治疗的基础上加用滋肾定颤汤(药物组成：生地黄、 熟地黄、肉苁蓉、知母、制何首乌、白芍、钩藤、地龙、蜈蚣、丹参、黄芪、炙甘草)治疗。结果，中医辨证治疗组总有效率为80.6%，显著高于多巴丝肼片治疗组的58.3%(P<0.05)。刘晓玲[21]以健脾益肾活血方(药物组成：黄芪、白术、当归、柴胡、天麻、熟地黄、山茱萸、枸杞子、山药、川芎、丹参、白芍、三七、甘草)联合多巴丝肼片治疗早期PD患者42例，并与多巴丝肼片治疗42例对照观察。结果显示，观察组UPDRS各项评分和主要症状评分均低于对照组(P<0.05)。黄少东等[22]以加味五虎追风散(药物组成：大地棕根、全蝎、天麻、僵蚕、蝉蜕等)治疗肾虚血瘀型早期PD 40例，并与多巴丝肼片治疗40例对照观察。结果显示，观察组肢体震颤、运动徐缓、精神萎靡等证候积分改善及帕金森病生活质量量表(PDQ-39)评分改善均优于对照组(P<0.05)。

2.1.2 中期 鲍远程教授认为，中期PD虚实并见，肝、脾、肾均有虚损，脾气亏虚，津液无以化生以濡养筋脉；另肝阴不足，肾精虚损，精血两亏则虚风内动，故见震颤之症，临床治疗以气血双补之定振丸、补益肝肾之大定风珠、二仙汤为基础组方, 注重扶正培本，兼顾调理脾胃以助后天，同时强调采用中西医结合的治疗方法，西医控制运动症状，中医重点改善非运动症状及左旋多巴导致的并发症[11]。周文泉教授认为，中期PD多见痰热动风型和气滞血瘀型，分别以导痰汤化裁、血府逐瘀汤或身痛逐瘀汤化裁治之[12]。马云枝教授主张PD波动期当平肝熄风，化痰通络，依病情配伍育阴潜阳、养血柔肝之品，药物常选用天麻、钩藤、生龙骨、生牡蛎等[13]。陈克进教授认为，中期PD所生内风、顽痰致气机不畅，血脉瘀阻，故以气滞血瘀为主证，治疗当以滋补肝肾为本，兼以豁痰化瘀，佐以平肝熄风、育阴潜阳、养血柔肝之品，若该期风证较轻，则应注意理气活血，选以血府逐瘀汤合天麻钩藤饮加减为主[15]。何建成教授提出中期PD以气阴两虚为主,故在治疗上应阴阳同补,补气养阴,药物可选用阿胶、龟版、党参、西洋参、黄芪、熟地黄、枸杞子、狗脊等，亦可加用熄风止痉之全蝎、僵蚕、蜈蚣，滋阴潜阳之鳖甲，活血通瘀则可选用水蛭、穿山甲、土鳖虫等[16]。裘昌林认为, 中期PD患者症状已明显，单用中药起效慢，力量单薄，可联合西药治标、中药固本，处方时多加用健脾化湿之品，以顾护后天之本的同时，还可减少西药导致的胃肠道反应[17]。吴标教授认为，脾气失养，清阳不升，脑窍失养及脾失健运，水谷不化，精微不生，四肢肌肉无以濡养或痰浊内生，凝聚于四肢关节是中期PD的主要病机，治疗多选用半夏白术天麻汤加芍药甘草汤治疗[18]。

2.1.3 晚期治疗 鲍远程教授认为，晚期PD以脾肾阳虚为主的虚证多见，故治疗上采用阴阳双补之法，多以地黄饮子为主方随症加减；另外，此期属病程晚期，脏器虚损则气运无力，而致气血瘀阻,痰浊阻滞，故治疗时应辅以活血化瘀、化痰泄浊之法[11]。周文泉教授提出晚期PD多见髓海不足、肾阳虚衰、气血两虚证，分别治以大定风珠化裁、地黄饮子化裁、大补黄芪汤(药物组成：黄芪、党参、炒白术、茯苓、川芎、当归、熟地黄、山茱萸、五味子、肉苁蓉、肉桂、防风、珍珠母)加减，此外周文泉教授认为PD整个病程中均与风有着密切关系，故多用蜈蚣、全蝎等虫类药物搜风剔络，同时又指出该类药物多温燥，故不可长用[12]。马云枝教授主张进展期PD需肝、脾、肾三脏并治，尤重视肾精的亏虚，药物常选用益智、菟丝子、桑寄生等补肾之品，此外他主张该病属于慢性疾病，需长期服药，故在临床要重视守方原则，使药物更好的奏效[13]。陈克进教授认为，PD后期病变累及肝、脾、肾三脏，故当三脏并治，尤以益肾为重，该期多属肝肾不足型和气血亏虚型，分别主以熄风定颤汤加减和八珍汤合天麻钩藤饮加减[15]。何建成教授认为，晚期PD以阴阳两虚、痰瘀毒互结为主,该期患者临床症状加重，日常生活受到严重影响，故宜选择多途径治疗方式,中药多选用补虚养阴药物，如党参、黄芪、西洋参、阿胶、熟地黄等；解毒散结多选用全蝎、僵蚕、蜈蚣、山慈菇等，破血逐瘀药物多用水蛭、穿山甲、川芎、鬼箭羽、土鳖虫等，此外何建成教授还创立了治疗PD的基础方复方地黄方(药物组成：熟地黄、白芍、钩藤、珍珠母、丹参、石菖蒲、全蝎)，经临床运用确有较好疗效[16]。裘昌林认为，晚期PD患者气血亏虚、肝肾阴虚已极度突出，甚至肾阴阳两虚，治当重视补益肝肾以扶正为主，气血亏虚者，佐以人参、黄芪、白术、甘草、当归、熟地黄等滋补肝肾，益气养血，肾阳不足者加巴戟天、肉苁蓉、淫羊藿、仙茅等，肾阴不足者加山茱萸、熟地黄、黄精、龟甲等调补阴阳[17]。吴标教授认为，晚期PD肝、脾、肾三脏皆虚，出现诸多变证，临床治疗应以涵木疏土滋水、熄风补精填髓为主，兼顾三脏，方选地黄饮子和左归丸、右归丸等加减[18]。

综合各医家的理论来看，PD为本虚标实之症，病机以肝肾不足为主，其主要病因是风、火、痰、瘀、虚，主要病位在肝、脾、肾、经络，病性要素以阴虚、动风、气虚、血瘀等为主[23-25]。早期以邪实为主，或可累及脾肾而有脾肾气虚见症；中期邪实亦甚，正气始亏，邪正交争，气机不利，故多见痰热、气滞、血瘀诸症；后期则以正气虚为主，病变可累及肝、脾、肾三脏，最终至阴阳两虚之证。在治疗方面，医家多主张中西医结合治疗方法，并强调早期治疗的重要性，以有效缓解病情，延缓进展。

2.2 针灸治疗 针灸疗法可调节机体免疫功能，抑制DA神经元凋亡，恢复线粒体功能等，治疗PD疗效突出[26-27]。

2.2.1 早期治疗 陈枫等[28]以“颅底七穴” [风池 (双) 、完骨 (双) 、天柱 (双) 、哑门]针法治疗早期PD 61例，并与多巴丝肼片治疗53例对照观察。结果显示，针刺组总有效率为86.89%，高于对照组的75.47%(P<0.05)。姜海伟等[29]在“颤三针”(四神针、四关、风池) 的基础上加丰隆、中脘、阴陵泉三穴，施以提插泻法治疗早期PD对患者症状改善明显。李晓敏等[30]在运动疗法的基础上采用头针(取穴：舞蹈震颤区、顶区、前顶区、枕下区)长留针(3 h)治疗早期PD 40例，并与运动疗法治疗40例对照观察。结果显示，观察组患者步宽、步长高于对照组(P<0.05)，步速快于对照组(P<0.05)，平衡能力评分及日常生活能力评分均高于对照组(P<0.05)。

2.2.2 中晚期治疗 董珺等[31]以秦氏“头八针”(双侧风池、头临泣、率谷及百会、印堂)，配肩髃、曲池、太溪、太冲、足三里、关元等穴治疗中晚期PD患者30例，总有效率达80%。张瑜等[32]采用针灸(取天枢、气海、归来、支沟、足三里、上巨虚等穴位)治疗PD中晚期便秘35例，治疗后便秘症状积分较治疗前下降(P<0.05)。 刘勇等[33]以头针(取双侧运动区、双侧舞蹈震颤区)联合华佗夹脊穴治疗中晚期PD 30例，并与常规针刺治疗40例对照观察。结果显示，治疗组Hoehn-Yahr分级改善优于对照组(P<0.05)，UPDRS评分低于对照组(P<0.05)。

3 总结与展望

综合来看，分期论治对PD症状的改善以及延缓疾病进程等都有较为明显的作用，中西医在不同发病阶段发挥着各自独特的优势，各有侧重又相辅相成，中医药可用于PD的治疗全程。结合现有研究及中医医家的治疗经验，中西医结合治疗PD的策略大致可以总结为以下几点：①早期PD以中医药治疗为主[34]；②随着左旋多巴疗效的减退，加用中药可减少或延缓西药增量过快、过频，并可减少西药的毒副反应；③针对PD的非运动症状，以中医综合治疗为主要治疗手段；④对于中晚期患者，应当强调整体治疗，调理体质，减轻并发症，提高生活质量。

中医医家的临床经验和研究表明，PD早期以风、火、痰、瘀等实邪致病为主，正气亏损尚不显，因此治疗多以祛邪为先，但也应注意顾护正气，所谓“正气存内”则“邪不可干”。另考虑到疾病后期可损及脾、肾，故早期亦要兼顾脾肾，以养先后天之本，控制病情传变。此外，以“颅底七穴”和“颤三针”为代表的针刺疗法对早期PD亦有明显的疗效，这也进一步证明了中医药治疗PD的临床有效性。

PD的患病率在逐年上升，其中非运动症状和运动并发症是造成残疾的原因，应予以重视。目前的研究集中于疾病生物标记物的识别，以正确和及时的诊断，从而采取更有效的疗法[35]。但是基于已有的研究，不难认识到PD的治疗和研究还有很大的提升空间：①虽然许多临床研究都证明中医药能够延缓PD进展，但具体评定指标几乎没有文章论述和涉及。②缺少采用循证医学方法，组织随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验设计评价中医综合疗法延缓PD病程进展的临床疗效方面的研究，有待进一步完善。