四君子汤治疗癌因性疲乏机制研究进展※

孟令佳 王 杰,2 陈 腾,2 陈 超△

(1.上海中医药大学附属普陀医院普外科，上海 200062；2.安徽医科大学普陀中心临床学院，上海 200062)

美国国立综合癌症网络(NCCN)在2018年的“癌因性疲乏指南”中将癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)定义为：一种痛苦的、持续的、主观的、有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感，与近期的活动量不符，与癌症或癌症的治疗有关，并且妨碍日常生活[1]。CRF是癌症患者最常见的症状之一，被患者普遍形容为最痛苦的症状之一。现代中医医家普遍将CRF归属于“虚劳”范畴，辨证多以虚证及虚实夹杂为主，分为气血两虚证、气阴两虚证、脾气虚证、脾肾亏虚证、脾虚湿盛证、肺肾阴虚证6个证型[2]，脏腑辨证以脾虚证为主，气血阴阳辨证以气虚证为主。而化疗药物大多性属寒凉，作用于人体后会直中脾胃，导致脾胃受损[3]。胡静温等[4]Meta分析结果表明，与单纯化疗相比，健脾益气类中药联合常规化疗更能显著改善CRF患者的临床症状，提高其免疫功能。

四君子汤出自《太平惠民和剂局方》，是最常用的健脾益气基础方，由人参、白术、茯苓、炙甘草4味药物组成[5]。《医方考》中对于四君子汤的描述：“面色萎白，言语轻微，四肢无力，脉来虚弱者，此方主之。夫面色萎白，则望之而知其气虚矣；言语轻微，则闻之而知其气虚矣；四肢无力，则问之而知其气虚矣；脉来微弱，则切之而知其气虚矣。如是则宜补气。是方也，人参甘温质润，能补五脏之元气；白术甘温健脾，能补五脏之甘气；茯苓甘温而洁，能补五脏之清气；甘草甘温而平，能调五脏愆和之气。四药皆甘温，甘得中之味，温得中之气，犹之不偏不倚之君子也，故曰四君子。”四君子汤治疗消化系统疾病、儿科疾病、呼吸系统疾病、循环系统疾病、血液系统疾病及妇科疾病等脾气虚证疗效显著[6]。现将近年来有关四君子汤治疗CRF的作用机制研究概况综述如下。

1 修复化疗损伤的线粒体

骨骼肌在人体组织中含量最多，约占40%，身体活动都是通过骨骼肌收缩来完成的，肌肉损伤会直接影响人体的运动及生活能力[7]。化疗药物会非特异性地引起骨骼肌细胞线粒体损伤，破坏线粒体的结构和功能，使ATP合成受损[8]，细胞能量供应减少，从而引起疲乏。

CRF辨证以脾虚证为主，而化疗药物寒凉更伤脾胃。刘友章教授于1987年首次提出“中医脾—线粒体”相关理论，近年来相关研究也证实，脾虚会产生大量氧自由基，影响线粒体呼吸功能，损伤线粒体脱氧核糖核酸(mitochondrial deoxyribonucleic acid，mtDNA)，进而影响ATP合成[9]而产生疲乏。徐升[9]通过对比脾虚证患者和正常对照组人群外周血白细胞线粒体 DNA ATP6 亚基mRNA的表达情况发现，脾虚证患者腺苷三磷酸酶(adenosine triphosphatase ATPase)6 mRNA表达较正常对照组明显减弱(P<0.01)，其中脾气虚证患者的ATPase6 mRNA表达在脾虚证患者中最弱。ATPase6 mRNA表达下降将会导致F0蛋白含量下降，结构改变，引起F0质子通道障碍，ATPase结构和功能改变，ATP含量减少，细胞供能受限，产生疲乏。四君子汤的君药人参中富含人参皂苷，人参皂苷Rb1能够通过激活线粒体ATP敏感性钾通道来维持细胞的线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential，MMP)，促进线粒体合成ATP，并降低活性氧(ROS)的产生[10]，从而为机体提供能量，对抗疲乏。段志园等[11]通过四君子汤对脾气虚证模型大鼠股四头肌线粒体自噬和细胞凋亡的研究发现，与对照组和盐水组相比较，中剂量(1.40 g/mL)、高剂量(2.80 g/mL)的四君子汤组大鼠股四头肌组织中ATP、MMP水平升高，过氧化氢(H2O2)水平下降，证实四君子汤可能通过抑制过度线粒体自噬，维持适度自噬，改善线粒体应激，提高线粒体产能，治疗脾气虚四肢不用。通过以上研究推测四君子汤可以通过改善ATPase6基因表达，促进ATP合成和释放，抑制过度线粒体自噬，改善化疗引起的骨骼肌线粒体功能障碍，从而为细胞供能，改善疲乏。

2 调控炎症细胞因子

大量的实验数据表明，CRF患者存在外周免疫异常和持续的炎性反应[12]。李朝霞等[13]研究显示，促炎细胞因子白细胞介素6(IL-6)、IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平升高及基因多态性在CRF中发挥了一定作用。高广超等[14]研究证实，消化道肿瘤患者CRF的程度与血清中C反应蛋白(CRP)、TNF-α水平呈明显正相关。来自周围免疫系统的炎症细胞因子可以通过传入迷走神经直接激活副交感神经，产生疲劳[12，15]。四君子汤调控炎症细胞因子的机制主要有以下几个方面。

2.1 调节免疫应答 来自周围免疫系统的炎症细胞因子可以通过载体分子将外周细胞因子转运穿过血脑屏障，使循环细胞因子与脑细胞因子受体相互作用，产生免疫应答[12, 15-16]。细胞免疫的调节主要依靠 T淋巴细胞，大量研究发现，辅助性T淋巴细胞2(Th2) 分泌的细胞因子 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10与许多肿瘤过程和慢性疲乏性疾病有关[16]。慢性疲劳综合征的发生还与自然杀伤(NK)细胞、CD4+/CD8+比值降低相关[17]。徐献忠等[18]研究显示，四君子汤可改善肝癌术后化疗患者免疫功能，降低IL-6、IL-1β、TNF-α及CRP水平。薛明杰等[19]通过比较治疗组(n=40，大肠癌行 FOLFOX6化疗+四君子汤)与对照组(n=40，大肠癌行 FOLFOX6化疗)患者的免疫功能、实验室指标及不良反应发现，治疗组患者恶心、呕吐、食少纳差、神疲乏力等症状积分较对照组更低，KPS 评分更高，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平改善更明显，天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平更低，血小板计数(PLT)更高，推测四君子汤联合FOLFOX6化疗能明显改善大肠癌化疗患者临床症状，提高生活质量，减少FOLFOX6化疗导致的相关不良反应，增强机体免疫功能，改善化疗对肝细胞的破坏，进而改善疲劳等症状。现代药理学研究发现，白术不仅可以纠正T淋巴细胞亚群紊乱，刺激Th2应答来提高细胞免疫功能，还可以通过增强网状内皮系统的吞噬功能来增强体液免疫应答，抑制 TNF-α、IL-6表达，阻断其生物学效应[20-22]。茯苓中富含三萜类和多糖类化合物，茯苓多糖可以增强机体细胞免疫和体液免疫，抑制炎症介质基因的表达和炎症因子的释放[23]。成映霞等[24]研究证实，四君子汤可以降低脾气虚证模型大鼠IL-1β、IL-6水平，升高IL-2、IL-4水平，从而调控细胞因子免疫应答平衡，提高机体免疫防御功能和抗炎作用。

2.2 调控下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴 由于炎性应激反应，外周炎症细胞因子通过各种途径进入大脑，正常情况下促炎细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)可能会引起交感神经传入纤维活化，诱导HPA轴通路的激活，刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，进而刺激肾上腺释放皮质类固醇激素而促进炎性反应，导致疲乏症状的产生[15,25-26]。肿瘤患者因化疗等治疗使HPA轴功能紊乱，呈现出皮质醇反应迟钝。研究发现，CRF与皮质醇水平呈负相关，与 ACTH 的水平呈正相关[27-28]。而甘草中甘草皂苷和黄酮类成分可通过抗炎等作用，提高皮质醇含量，调节HPA轴[29-30]。梁尚华等[31]研究四君子汤对慢性应激模型大鼠HPA轴的影响，结果显示，四君子汤能降低慢性应激模型大鼠血浆ACTH和下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)含量，有效纠正慢性应激大鼠HPA轴的异常。

2.3 改善抑郁、失眠状态 抑郁可导致机体细胞因子作用失衡与体液紊乱，降低NK细胞活力，生成更多的IL-1、IL-6[26]。5-羟色胺(5-HT)、多巴胺 (DA)水平降低是引起抑郁的主要机制[32-33]。Kimura Y等[34]研究发现，白术能够抑制多巴胺 D2受体和5-羟色胺3受体(5-HT3R))，从而产生更多的游离DA和5-HT。曹丕钢等[35]临床研究证实，四君子汤能够改善胃癌根治术后常规化疗患者的焦虑抑郁状态。人参粗提取物、人参总皂苷及人参皂苷Rg1、Rb1和Rb3等均有很好的抗抑郁作用[36]。

化疗前后常需使用糖皮质激素，糖皮炎激素会急性增加患者警觉性和失眠[37]。Liu L等[38]研究中发现，每周将睡眠时间从每晚8 h减少到6 h，可导致IL-6和TNF-α等细胞因子水平升高。陈凤媚等[39]通过临床观察发现，四君子汤化裁颗粒剂可改善睡眠障碍患儿的睡眠质量、睡眠效率、入睡时间、睡眠时间、睡眠障碍及日间功能障碍等评分。

3 改善骨髓抑制

骨髓抑制是化疗常见的副反应之一，白细胞计数(WBC)、PLT、红细胞计数(RBC)等明显降低，临床多以体倦乏力、少气懒言等为表现，是疲乏产生的主要原因之一。重组人粒细胞集落刺激因子(G -CSF)能刺激骨髓造血功能，促进肿瘤化疗后造血功能的恢复，减轻骨髓抑制[40]。姚望等[41]研究证明，四君子汤联合G -CSF对胃癌化疗患者骨髓抑制的改善效果优于单纯使用G-CSF，治疗 21 d后，联合治疗组患者血WBC、中性粒细胞、PLT、RBC等均高于对照组(P<0.05)。肖玲[42]的临床研究同样证实，四君子汤加减可以明显改善晚期非小细胞肺癌化疗患者骨髓抑制，缓解疲乏等症状，提高体能状况。人参皂苷可以通过恢复患者造血及免疫功能，进而调节肿瘤化疗过程中出现的贫血、出血、免疫抑制等，对缓解骨髓抑制发挥了重要作用[43]。Han J等[44]研究发现人参皂苷Re及其次生代谢物Rk3可以通过调节B细胞淋巴瘤白血病-2(Bcl-2)/Bcl-2相关x蛋白(Bax)的平衡以及抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3 (caspase-3)的表达来改善骨髓抑制患者外周血细胞计数、骨髓有核细胞计数、脾指数和胸腺指数等。四君子汤可以使化疗患者骨髓抑制得到改善，血氧及营养物质调运充沛，疲乏症状可明显改善。

4 小结

四君子汤是健脾益气的经典方，被广泛应用于临床各科，在既往临床观察及动物实验中已显示出一定的改善CRF的作用。相关研究显示，四君子汤可以改善线粒体受损的结构和功能，并维持MMP，促进其合成ATP；可以通过调节癌症化疗患者的免疫应答、HPA轴，改善抑郁及失眠状态，从而调控与疲劳相关的炎症细胞因子；四君子汤还可以改善化疗导致的骨髓抑制，从而发挥防治CRF的作用，但其药物作用靶点还需进一步深入研究。