卒中后抑郁与高死亡风险研究进展

刘波 崔彦龙

中风是老年人口死亡的主要原因，最新研究进展其中85%卒中为缺血性，12% 是出血性卒中[1]。在中国，数据调查显示每年新发中风病例 250 万[2]。脑血管疾病多办法神经精神障碍，它们的关联包括抑郁症、焦虑症、冷漠、认知障碍、躁狂症、精神病、病理性情感表现、灾难性反应、疲劳和失认症。卒中后抑郁(Post stroke depression,PSD)首次被Folstein等[3]研究证实，他们发现与因骨科损伤而造成身体损伤的患者相比，中风后抑郁的患者更为常见。PSD是脑卒中后常见的并发症，与较差的预后有关，特别是在严重中风、伴认知障碍和(或)残疾的患者中更加普遍且危害严重，导致患者残疾率、卒中复发率、认知障碍发生率和死亡率均有所增加。PSD 应包括卒中后抑郁症状 (PSDS) 和卒中后抑郁症 (PSDD)。PSDS 与中风同时发展，可能是由于直接脑损伤或对中风的急性心理社会反应，而 PSDD 是由中风或中风后遗症引起的内源性抑郁症，通常发生在中风后6个月内。PSDS 的持续时间相对较短(大约 12 周)，而 PSDD 平均持续 39 周。据报道，PSD 患者的自杀意念在急性期和晚期的发生率分别为 6.6% 和 11.3%[4]。中国脑卒中康复指南中将PSD定义为继发于出血或缺血性卒中后，表现为情绪低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍，是一种继发性抑郁症，中国精神障碍分类及诊断标准(CCMD-3)把其归入“脑血管病所致精神障碍”[5]。国内PSD总发病率约为31%～34.2%，随着康复过程进展有18.5%～20.2%的患者确诊轻度抑郁，有3.7%～19.3%的患者确诊重度抑郁[6，7]；国外一项包括9919人的流行病学随访研究数据表明PSD可导致患者死亡率增加35倍(HR=35.33；95% CI=7.79～160.32)，而国内一项囊括了12项研究共计243 826名患者参与的荟萃分析数据表明PSD患者的死亡率是非PSD患者的3.5～10倍[8，9]，提示临床医生早期识别、预防和治疗PSD有及其重要的临床应用价值。

1 PSD的临床表现和诊断

1.1 临床表现 PSD患者的临床表现不具有特异性，一般同功能性抑郁的表现相似，多表现为各种不同的症状，如焦虑、早醒、失眠、迟钝、兴趣丧失、情绪低落、不明原因疼痛等。除此之外2%～3%的PSD患者考虑可能患有隐匿性抑郁，表现具有抑郁的症状但无悲伤的情绪。

1.2 诊断 PSD 的最佳筛查和识别对于后续治疗和管理至关重要；然而，目前还没有确定的 PSD 诊断标准。PSD的识别和诊断通常基于临床实践中详细的临床评估和筛查量表工具的结合。国内多使用的《精神疾病分类方案与诊断标准》(CCMD-3)，国外应用《国际疾病分类》ICD-10、或者是《精神障碍诊断和统计手册》(DSM-V)。临床使用的量表包括但不限于贝克抑郁量表(Beck depression inventory,BDI)[10]、医院焦虑和抑郁量表(the Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)[11]、韦克斯勒抑郁量表(Wechsler Depression Rating Scale,WDRS)、抑郁症状快速量表(the Quick Inventory of Depressive Symptomatology,QIDS)、蒙哥马利抑郁评定量表(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale，MADRS)[12]和患者健康问卷 (the patient health questionnaire，PHQ)[13]等。PHQ-9 是最常用的 PSD 筛查工具之一，在初级筛查中具有很高的有效性和可靠性。一项关于个体患者的数据荟萃分析表明，PHQ-9 评分为10分时临界值产生了最大的诊断性能，PHQ-9 的敏感性和特异性分别为 0.82 和 0.97[14]。Sun等[15]对中文版抑郁量表信度和效度进行了系统评价，结果表明以上量表Cronbach’s系数均>0.8，而重测信度和分半信度均>0.7，结果表明内部一致性和稳定性较好，中文版抑郁量表的信效度可以接受。虽然各量表对PSD的筛选能力没有显著差异，但影响误分类的因素存在差异。临床使用中更加推荐使用较少躯体项目评估的量表来筛查 PSD，尤其是在卒中的急性期。

2 PSD的危险因素

2.1 遗传因素 机体基因序列从个体出生时已经定型，但当一个人面临较大的压力时，常见的遗传变异可能会改变个体的部分基因从而赋予其发展精神性疾病的可能性。目前基因研究已经筛选出一部分可能会导致PSD的基因，5-羟色胺转运蛋白基因多态性(5-HTTLPR)和STin2 VNTR基因多态性与中风幸存者并发抑郁症有关[16]。5-HTTLPR 的表观遗传修饰也与 PSD 的发生和严重程度有关，基因的甲基化修饰改变也和PSD相关。在对一组卒中后12个月发现严重抑郁症的 PSD患者进行基因分析时发现，其脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)呈现高程度的甲基化改变[17]。

2.2 人口学资料 一项包括556名参与者目的是调查PSD患病率在种族之间差异的研究，参与者平均年龄为64岁，其中涉及拉丁裔、黑人和白人，最终结果提示，与非拉丁裔同行相比，拉丁裔中风幸存者的抑郁症患病率明显更高[18]。对于年龄>65岁的急性缺血性卒中患者分析结果提示亚裔患者并发PSD的几率较低(OR=0.83；95%CI=0.74～0.94)[19]。性别对PSD患者的影响目前尚不明确，一项包括24项荟萃分析的研究报告显示，有 13 项研究表明性别不是 PSD 的重要危险因素。然而，这些研究中有1/3又将女性确定为 PSD 的危险因素。年龄较小也被认为是预测PSD的重要因素[20]。社会经济地位越低且受教育程度越低患者PSD的风险越高[21,22]。

2.3 精神病史和既往病史 抑郁或焦虑或抑郁合并焦虑的既往病史一直被认为是 PSD 的危险因素[23,24]。抑郁症家族史也与 PSD 有关。高血压和高胆固醇血症等主要心血管危险因素似乎与 PSD 无关，但PSD患者往往患有糖尿病[20,22]。

2.4 卒中程度和病变部位 有高级别证据表明中风严重程度与PSD之间存在显著关联[24,25]。将特定大脑区域的中风病变与PSD联系起来的想法可以追溯到20世纪初，当时研究者观察到大脑的一定区域的局灶性损伤会导致卒中患者并发精神症状[26]。1977 年，根据对 20 名脑卒中患者的观察，首次提出脑卒中后心境障碍与右半球脑卒中的联系[3]。对参与抑郁症病理生理学的大脑网络的更多了解 促使研究者对与 PSD 相关的中风病变位置有了更精确的解释。PSD的严重程度与病灶的位置有关[27,28]。当病变位于左前半球、右半球(和左侧边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑回路时与 PSD 有关[29]。

2.5 其他 一份来自中国浙江省的横断面研究中，提出一个较新的相关因素即新鲜蔬菜的消费。在结合 25 个低收入和中等收入国家的青少年数据后，蔬菜消费与抑郁症状之间的关联仅在女性中较显著。由于目前的证据很少，需要更多的研究来探索中风幸存者之间的这种关联[30,31]。患有中风后抑郁症的参与者在日常生活活动中的独立性较差，日常生活能力(activities of daily living，ADL)评分较低也是PSD患者的危险因素[32]。

3 PSD患者死亡率增加的可能原因

在中国进行的一项全国性研究发现，PSD 可能是中风致死的危险因素[33]。Bartoli等[34]评估了早期 PSD 与死亡率之间的关联，这项荟萃分析共计纳入了 7 项研究，涉及119 075人，其中 17 609人患有早期 PSD；研究发现 PSD 受试者的死亡率高于非抑郁受试者(RR=1.50；95%CI=1.28～1.75；P<0.01)。Ayerbe等[35]的研究同样证实患有抑郁症的受试者在5年内表现出更高的死亡率(HR=1.41；95% CI=1.13～1.77；P=0.002)。

3.1 年龄 从长远来看，抑郁症与卒中后死亡率的增加有关，并且这种关联在年轻的卒中幸存者中更强。青年人更容易发生PSD，年龄增加与 PSD 的发病率降低相关(OR=0.95；95% CI =0.94～0.97)[20]。在<65岁的患者中，抑郁症与死亡率之间的关联强于≥65岁的患者(HR =3.29；95% CI =1.75～6.19；P<0.01)[35]。一般而言年龄越小，代表机体的器官功能状态越好，预后也相对较好，但PSD患者恰好相反，这其中原因可能在于老年抑郁症患者对抗抑郁治疗有较高的反应，随后复发的可能性较低。老年抑郁症的发作可能与较低的复发率和更好的治疗反应有关，这可能解释了不同年龄段抑郁症与死亡率之间的不同关联[36]。年轻人承担了更多的社会责任，相应压力较大，不利于心理疾病的恢复。

3.2 心血管疾病 抑郁症会增加心血管发病风险，可能导致复发性脑血管事件和更高的死亡率。心脏病与相关心理因素(包括生命力衰竭、A 型行为模式、愤怒和敌意以及 D 型人格)之间的联系需要纳入考虑[37]；必须与各种潜在的心理和神经生物学变量同时进行分析。最重要的是，抑郁心境会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)和交感髓质功能障碍，从而使得心率变异性降低、血小板功能改变和促炎过程增加是抑郁症和心脏病相关的病理生理学基础[38]。事实上，我们还要注意到的是患有抑郁症的人更容易出现不健康的生活方式行为，包括较高的吸烟率、饮酒率、缺乏运动和不良的饮食习惯[39,40]。这些不良行为会导致心血管疾病发病风险的增加，而心血管疾病又是导致PSD患者死亡的主要原因之一。

3.3 患者的依从性 患者的依从性一般指PSD患者接受临床治疗行为与医生医嘱的相符程度。现代康复理念推崇卒中患者基本生命体征保持平稳后48 h即可开始早期康复治疗。但实际治疗过程中发现PSD患者对康复治疗缺乏主观能动性、积极性和依从性，除了不能配合康复治疗师的康复治疗外，也不能够按照医生的要求定时、定量服用治疗性药物。因此这一部分患者更容易受到不良临床后果的影响。根据相关研究显示，PSD患者不依从医嘱的概率是卒中后无抑郁症患者概率的1.76倍[39,41]。不遵医嘱的患者康复间期延长，疾病得不到有效治疗和恢复，患者死亡率便会增加。临床治疗中发现PSD患者依从性较低时，应尽早进行心理干预，可以有效的帮助PSD患者积极处理思维和行为的消极反应，改善并克服抑郁不良情绪，提高患者的主动配合程度和康复治疗的依从性，有助于帮助患者更叫高效地进行康复治疗活动。

3.4 卒中严重程度 早期抑郁症状可能更频繁地发生在具有严重卒中的患者中，例如。卒中病情越严重，患者NIHSS评分、APACHE Ⅱ评分就对较高，患者的并发症相对较多，例如会伴发肢体残疾、认知缺陷、功能障碍、卒中相关性肺炎、吞咽困难和营养不良等，患者的预后相对较差[42,43]。有研究认为卒中后早期的抑郁症状至少部分是继发于严重认知和功能缺陷的反应性现象。因此，抑郁症可能与中风严重程度显著相关，这反过来可能会增加死亡风险。

3.5 抑郁症药物影响 PSD患者一般通过服用抗抑郁药物改善患者的抑郁症状。5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是当前给予PSD患者的首选药物，但同时也有研究证明PSD死亡率的增高与患者服用SSRIs有关(HR=1.72；95% CI= 1.34～2.20；P<0.01)[35]。可能的原因的：(1)当患者开始服用SSRIs时意味着患者的病情较为严重，而更严重的抑郁症也可能意味着患者卒中病情较重，因此患者的恢复情况较轻症患者相比效果较差，患者的死亡风险也相对较高[44]。(2)服用药物的PSD患者抑郁症状并非持续不变的，部分患者的抑郁症会反复持续发作。卒中后 5 年内出现抑郁的频率为 30%，然而，这是一个动态的情况，随着时间的推移，持续不断的新病例被诊断出来，从长远角度来看也会增加患者的死亡率[25,45]。(3)SSIRs和PSD患者死亡率的增加有关联，可以考虑SSIRs的不良反应。一项对英国60 000多名初级保健患者进行观察的大型队列研究报告称，SSRIs 与跌倒、卒中、缺血性心脏病、自残、骨折和全因死亡率的风险增加有关[46]。缺血性卒中后使用 SSRI 与新发心血管事件的风险降低以及出血风险增加相关[47]。但一项涉及5 070名未接受过抗抑郁治疗的首次卒中患者的研究结果显示，重度卒中患者早期开始抗抑郁治疗可以使患者的死亡率显著降低，这表明卒中后尽早开始抗抑郁治疗可能是安全的[48]。PSD 药物治疗的证据产生了不同的结果，即使抗抑郁药已被证明可以改善抑郁症状和相关身体功能，关于SSIRs与PSD患者死亡风险增高相关的研究有待大样本、多中心、随机试验研究的证实。

3.6 非自然死亡原因 除以上原因外，PSD患者的死亡也可归因于非自然原因死亡。卒中幸存者多表现出更高的自杀风险，特别是如果他们患有暂时性或长期的情绪障碍、复发性卒中和认知障碍时。已有的一项包括 10 400 名中风幸存者系统评价和荟萃分析结果显示，据所得数据估计，在神经系统事件发生后，大约1/8的人可能会出现具有临床意义的自杀想法[49]。且另有数据研究证实，中风患者的自杀率是一般人群的2倍[50]。

4 PSD的治疗

尽管抗抑郁药物在几十年前就已被发现，例如：单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)、三环抗抑郁药 (TCA) 丙咪嗪和选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)和氟西汀等，但大多数患者并没有得到特异性治疗和收获有益的治疗结局。卒中患者一般年龄较高，对于老年患者开具抗抑郁药物类药物要慎重抉择，因为其不良反应尤其是心血管系统的不良反应对老年人而言风险较大，且老年人抑郁症治疗效果通常不佳。大多数学者认为，随着卒中病情的好转，抑郁症的症状也会得到相应改善。目前研究认为，SSRIs因其良好的耐受性而成为PSD的推荐药物疗法，帕罗西汀可能是开始PSD急性治疗时的最佳选择，而氟西汀可能是最差的选择[51]。

除了常规的药物治疗外，随着医学科技的发展非药物治疗PSD也颇多建树。例如：重复经颅磁刺激治疗、经络穴位按摩、音乐疗法、运动、光疗法、动机访谈和机器人辅助神经康复生态系统聚焦疗法等[52]。不同的治疗方法有其相应的适应症和禁忌症，应考虑患者的自身状况选择适合患者的个体化治疗方案。

5 PSD的预防方法

1/3的中风幸存者发生PSD，导致生活质量大幅下降以及功能和神经功能恢复延迟。早期发现有风险的患者并启动量身定制的预防措施可能会减少与 PSD 相关的医疗和社会经济负担。Robinson等[53]进行了第一个具有统计学意义的预防 PSD 的随机对照试验，其中 58 名接受长达1年的依他普仑治疗的患者，PSD 发生率为 8.5%。59名接受安慰剂的患者PSD发生率为 22.4%。控制年龄、性别、卒中的严重程度和损伤的严重程度，安慰剂患者发生抑郁症的风险是接受药物治疗患者发生抑郁症风险的4倍以上(OR=4.5； 95% CI =2.4～8.2，P<0.01)。在另一项随机对照研究中，提供卒中专科服务和初级保健医生之间持续合作的综合护理模式可以有效降低中风幸存者 PSD 发生率，使其低于标准护理组中的患者[2]。运动计划试验 (33%) 也被报告可以成功干预并预防 PSD。

单纯的PSD治疗措施在临床治疗中效果不佳，临床应考虑多重干预措施。通过对患者进行中风病理学方面的教育，促使其可以更快地康复，并可以在医院或家中进行康复治疗，从而更好地应对疾病。结合现有的药物和非药物治疗PSD的预防证据来看，PSD患者需要综合、个性化的治疗策略。在综合预防策略中，PSD 患者承认他们的情况并知道如何在医疗专家和亲属的支持下处理和克服疾病，患者的恢复效果较佳[54]。

早在 1970 年代，PSD 就被认为是对卒中相关的一种心理反应，可能是无法避免的并发症。从那时起，在确定 PSD 的诊断和患病率、危险因素、对身体恢复、认知恢复和死亡率的影响以及治疗和预防方面取得了重大进展。随着研究的推进，我们逐渐认识到了PSD会从多个方面影响卒中患者的生存率，导致较高的死亡风险。

未来的研究应该进一步明确PSD与较高死亡风险的原因，分析患者具体情况，通过已知条件预测患者发生PSD的风险。其次了解PSD的机制，因为通过对机制的了解可以帮助临床大夫更好的干预患者病情。在当前阶段，对待PSD患者应积极预防，并积极的救治，而且采用综合性康复治疗措施，而非单一化治疗，药物对患者的不良反应可能较大，非药物治疗可能是更好的选择。