奥利司他参与治疗肥胖型2型糖尿病的研究进展

李金帆 陈亚杰 徐进

现如今社会生活水平逐步提升，人们在食物的摄取与生活的习惯上发生了巨大的改变。这些变化使得我国糖尿病的患病率呈逐步上升的趋势，其中罹患2型糖尿病的患者占到总糖尿病人数的90%[1]，而在糖尿病患者中超重比例为41%、肥胖比例为24.3%、腹型肥胖[腰围≥90 cm(男)或≥85 cm(女)]患者高达45.4%[2]。大量研究证据表明，进行肥胖管理对2型糖尿病的治疗是有益的[3-9]。在肥胖型2型糖尿病患者中，进行适度和持续的体重管理已被证实可以改善血糖状况并减少对降糖药物的需求[3-6]。奥利司他作为一种非作用于中枢神经系统的肥胖症治疗药，在近年来逐渐被应用于改善或治疗肥胖型2型糖尿病中。本文就奥利司他此应用特点进行归纳和总结，探讨近年来各学者对其疗效特点做出的研究成果，并展望奥利司他参与治疗肥胖型2型糖尿病的未来发展趋势。

1 肥胖型2型糖尿病的临床治疗背景

在过去的40年间，根据流行病学数据研究统计，我国成人糖尿病的患病率从1980年的0.67%急速上升至2013年的10.4%，并且肥胖人群罹患糖尿病的发生率较之前升高了近2倍[10]。随之而升高的糖尿病慢性并发症患病率更是给患者家庭与社会带来了极大的负担，如糖尿病肾病(DKD)在我国不仅有高达20%～40%的患病率，并且现已成为慢性肾脏病(CKD)和终末期肾病的主要原因[10]。在2017年版中国2型糖尿病防治指南(以下简称“指南”)中明确指出肥胖是2型糖尿病的常见伴发症，且与2型糖尿病发病以及发生心血管病变的风险增加显著相关。针对肥胖型2型糖尿病的诊疗，指南中以控制饮食、运动以及使用不增加体重的降糖药物(除磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类和胰岛素外的降糖药物如二甲双胍、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂等)治疗为主，对于此类内科治疗效果不理想的患者可进行外科减重手术治疗。但在临床应用过程中常出现患者对于内科治疗依从性差以及药物的不良反应发生率较高等问题如应用利拉鲁肽(GLP-1受体激动剂)常见的胃肠道反应可高达40%[11]、应用任何剂量的达格列净(SGLT-2抑制剂)均会增加生殖系统感染的发生率等[12]，而外科手术治疗难以适用于所有肥胖型2型糖尿病患者并且存在术后并发症的风险[13]。故而寻求一种更为安全有效的针对肥胖型2型糖尿病的治疗药物变得尤为重要。

2 奥利司他的临床背景及作用机制

在这种情况下，奥利司他逐渐走进人们的视野。该药在1998年率先于新西兰上市，1999年在FDA的批准下上市于美国市场，2001年通过了SFDA的批准，开始在我国上市[14,15]。奥利司他是一种半合成脂抑素衍生物，它可以长时间、强力的以特异性的方式使位于胃、小肠腔内的脂肪酶活性丝氨酸部位形成共价键，从而使酶活性消失，阻止三酰甘油水解，降低甘油单酯及游离脂肪酸的摄入[15-19]，其中可抑制肠道吸收约30%的三酰甘油摄入量，这是致使体重减轻和血浆游离脂肪酸大量减少的重要机制[20]。随机的安慰剂对照研究一致发现奥利司他对总胆固醇，尤其是低密度脂蛋白有有益作用。

肥胖型2型糖尿病患者多数存在胰岛素抵抗状态，相关Meta分析显示，内脏脂肪含量是与胰岛素抵抗状态相关性最强的一项肥胖相关指标[21]。有学者针对奥利司他对内脏脂肪的作用做出研究，研究结果显示，在给予131名受试者奥利司他60 mg口服24周后，他们的内脏脂肪含量较基线下降了15.7%[22]。在Min等[23]的前瞻性研究中，使用了奥利司他的肥胖型多囊卵巢患者组3个月后内脏脂肪含量下降了18.359%，远高于对照组的0.381%。这进一步说明奥利司他不仅仅能单纯发挥减重的作用，更能从管理内脏脂肪组织的含量方面间接地改善身体内部的代谢异常[24]。奥利司他的这种机制使得肥胖型2型糖尿病患者在服用时既能收获满意的减重效果，同时又能改善自身胰岛素抵抗状态从而达到控制血糖的目的。

3 研究成果

3.1 单纯使用奥利司他治疗肥胖型2型糖尿病的研究 在陆新[25]的研究中，将平均年龄(41.2±12.5)岁、平均病程(0.7±0.4)年的肥胖型2型糖尿病患者共33例列为观察组，将平均年龄(40.9±11.8)岁、平均病程(0.6±0.5)年的肥胖型2型糖尿病患者共31例列为对照组，在均给予低热量饮食指导和运动指导的情况下，额外在三餐进餐时给予观察组患者奥利司他120 mg口服，对照组无任何药物。持续跟踪12周后，检测发现观察组患者的体重指数(BMI)、空腹血糖(FPG)、体脂量(PBF)、餐后2 h血糖 (2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗(HOMA-IR)、三酰甘油(TG)水平均明显低于对照组(P<0.05)。此研究最突出的特点是患者只是服用了降脂药物奥利司他，而未服用降糖类药物，从而进一步佐证了奥利司他针对肥胖型2型糖尿病有很好的降糖与降脂的疗效。相较于国内研究，由于奥利司他在国外应用较早，故而国外学者在前期已经完成了大量的研究。Heymsfield等[26]证实服用奥利司他在减轻体重的同时可显著改善糖耐量受损状态并延缓2型糖尿病发展的进程。在对7项关于肥胖型2型糖尿病患者(n=1363)使用奥利司他的研究的汇总分析显示，接受奥利司他治疗12～57周后，随访受试者平均减重率为2%，HbA1c平均下降0.5%[27]。更有国外研究显示，糖耐量异常患者(IGT)服用奥利司他相较于服用安慰剂可以降低61%的2年内的糖尿病累积发病率[28]。

3.2 奥利司他联合二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病的研究 在曹媛等[29]在2019年发表的研究中，将平均年龄(59.17±4.13)岁、平均病程(2.81±0.75)月的肥胖型2型糖尿病患者共54例列为研究组，将平均年龄(59.32±4.23)岁、平均病程(2.85±0.83)月的肥胖型2型糖尿病患者共54例列为对照组，在对所有患者都进行常规降血糖治疗(包括低热量饮食指导、运动指导、健康宣教等)下，给予对照组850 mg二甲双胍片口服(1次/d)，研究组在此基础上在三餐进餐后额外给予奥利司他120 mg口服。在连续治疗6个月后，检测发现2组患者的FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平均降低，而HDL-C升高，且研究组改善幅度均大于对照组(P<0.05)。此研究表明二甲双胍联合奥利司他不但降糖效果更佳，而且有较为显著的降脂作用。朱于坚[1]研究显示，在接受3个月奥利司他与二甲双胍联合治疗后BMI为(27.8±3.9)kg/m2，结果优于接受二甲双胍单药治疗后的BMI(31.1±3.7)kg/m2(P<0.05)。涂传发等[30]的研究结果表明，二甲双胍联合奥利司他用药时较二甲双胍单药治疗降低体质量效果更显著，但该研究纳入的研究对象相较单纯肥胖患者存在更为明显的胰岛素抵抗抵抗状态，因此此结论存在一定的局限。

二甲双胍降糖的主要机制是其作用于肝脏、肌肉、脂肪等外周组织与肠道，分别抑制肝脏糖异生、减少肌糖原的合成、增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用及抑制肠壁细胞摄取葡萄糖[31-36]。与单一用药相比，二者联合更能发挥改善胰岛素抵抗、增加脂肪氧化分解的共同机制，这可能是二者联合治疗效果更为显著的机制[31]。

3.3 奥利司他联合瑞舒伐他汀治疗肥胖型2型糖尿病的研究 肥胖型2型糖尿病患者常有血脂异常，这是引起糖尿病血管病变的重要危险因素[10]。指南中将降低低密度脂蛋白(LDL-C)作为调脂的首要目标，将他汀类作为首选的调脂药物。其控制血脂的最主要机制是竞争性地抑制HMG-CoA还原酶的活性[37]。但他汀类中应用较为广泛的瑞舒伐他汀在临床应用中存在单药无法满足患者降脂要求，还需结合贝特类药物联合治疗的现象，但两者联合应用会增加不良反应的发生率[38]。在吴有贵等[39]的研究中，给予对照组每日晚餐后口服瑞舒伐他汀10 mg，试验组在此基础上加用奥利司他60 mg每日三餐后口服，连续治疗2个月后，检测发现2组患者的FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平均降低而HDL-C升高，且研究组改善幅度均大于对照组(P<0.05)。吴宝等[40]的研究显示奥利司他联合瑞舒伐他汀对单纯性肥胖伴高血脂症患者有较为显著的降低体重、体重指数以及腰围的作用，且降低TG的程度尤为明显。更为重要的是此研究关注了患者接受治疗后不良反应发生的情况，该情况表明虽然联合应用奥利司他后会增加消化系统不良反应的发生率(主要为轻微的腹胀、腹泻，一般不需特殊处理，症状可自行缓解或消失)，但并未增加肝肾功能损伤、肌痛风险。

3.4 奥利司他联合SGLT-2抑制剂治疗肥胖型2型糖尿病的研究 SGLT-2抑制剂可以阻断肾脏近端小管对葡萄糖的再吸收，而因此机制增加的尿糖排泄量不仅可以达到控制血糖的目外，在临床中还与体重减轻有关[41-44]。在Vickers等[44]的研究中，29天内单独应用恩格列净可减轻1.4%的体重，结果虽然在统计学上意义不明显，但它依旧表明了恩格列净的减重趋势，在同样的周期内联合应用奥利司他后，这种趋势上升到了6.7%。并且在糖耐量、血糖、胰岛素及胰岛素抵抗方面二者联合应用均能起到明显的改善效果。

恩格列净能显著提高奥利司他对体重的影响，且二者联用降低血糖和改善胰岛素抵抗状态的效果明显，更有意义的是可能会延缓或是阻止肥胖进展为糖尿病[44]。根据目前的研究表明，在双重用药治疗2型糖尿病或是潜在的肥胖症中，SGLT-2抑制剂具有许多潜在的优势，因此，SGLT-2抑制剂联合奥利司他在针对肥胖型2型糖尿病的治疗中可能具有更为直接的控制血糖与血脂的优势。

3.5 奥利司他与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的相关研究 GLP-1是肠道内对食物摄取做出反应而产生的能刺激胰岛素分泌的激素，在2型糖尿病或糖耐量受损的患者中，餐后GLP-1释放量普遍低于正常受试者[45,46]。原因：(1)奥利司他减重作用后致使机体内胰岛素抵抗状态得到改善；(2)奥利司他降低脂肪的吸收，增加了肠道内脂肪的含量，这可能导致GLP-1分泌增加从而增强进餐时胰岛素的分泌。这两点是奥利司他降低服用者餐后血糖水平的重要机制并且可以增加饱腹感而阻止过量的食物摄入。

Damci等[47]的研究证实了这点，与安慰剂相比，奥利司他可显著提高餐后GLP-1和C肽水平并且降低餐后血糖和三酰甘油水平(在肥胖型2型糖尿病患者的治疗中，一次性服用奥利司他即可增加餐后血浆GLP-1水平)。Damci对于奥利司他增加GLP-1的分泌做出了解释：由于奥利司他的系统吸收极低以及其生物活性量到达远端小肠的可能性很小，因此推测奥利司他增加GLP-1的分泌是因其作用下不被吸收的三酰甘油传递到L细胞所在的肠道区域(回肠末端)造成的，而三酰甘油正是GLP-1的促分泌因子。相较于单纯使用GLP-1激动剂，奥利司他出现的胃肠道不良反应如厌食、呕吐症状明显减轻，当然这与奥利司他并不能大量增加GLP-1的分泌有关。

4 奥利司他的不良反应

4.1 肝损害 服用奥利司他所导致的肝功能损害临床较为罕见，FDA于2010年5月警告其存在可能引起严重肝损害的风险。2012年欧洲药品管理局(EMA) 中的人用药品委员会(CHMP)对奥利司他与可能造成的重度肝损害问题进行评估后得出结论：服用含有奥利司他成分的药品所获得的效益要大于随之而带来的风险。即便如此，患者还应在医师的指导下购买、使用奥利司他,当出现肝功能障碍症状和体征时,应主动就医诊治,并立即停用奥利司他和其他可加重肝脏负担的药品,并检测肝功能[48]。

4.2 肾损害 服用奥利司他所导致的肾功能损害临床较为罕见，可能的机制是与未被吸收的脂肪在肠道内与钙结合从而竞争性地抑制草酸钙的形成，体内过量的游离草酸被吸收并沉积在肾实质有关[49]。

4.3 胰腺炎 外国学者近年来曾多次报告服用奥利司他后导致胰腺炎的病例[50]，其中以联合应用西格列汀后发生率最为显著。葛兰素史克公司(GSK)于2010年修改奥利司他的产品信息，在药物的不良反应中新增了胰腺炎[48]。

4.4 胃肠道反应 为奥利司他较常见的不良反应，患者主要表现为腹痛、频繁排气、大便次数变多、油性或脂肪性粪便、大便失禁等症状。这种副作用与奥利司他导致的机体脂肪吸收不良相关，多表现在服药后3 个月之内的时间里，发生率随摄入食物中脂肪含量的增加而增加[51]。如果患者能耐受可不必停药[15]，有研究称通过添加车前草的纤维可减少此类不良反应的发生率[52]。

4.5 脂溶性维生素缺乏 由于奥利司他减少了脂肪的吸收，所以也会相应减少脂溶性维生素的吸收。建议使用奥利司他的人服用含有脂溶性维生素的复合维生素补充剂来减少此类不良反应。

4.6 致癌风险 结肠癌是被普遍认为服用奥利司他所可能导致的癌种，致癌原因为服用奥利司他可明显增加异常隐窝灶(AGF)的发生率，而异常隐窝灶被认作是结肠癌早期阶段的表现[17]。

作为一种非作用于中枢神经系统的肥胖症治疗药，大量临床研究已经检查了奥利司他治疗肥胖症的疗效和安全性。同样的，在改善血糖和胰岛素抵抗状态等方面奥利司他仍然有较为可观的疗效。在最近的临床研究与应用中，奥利司他(尤其是联合应用其他类型降糖药)针对肥胖型2型糖尿病的治疗优势逐渐被重视，这使得奥利司他从仅仅是单一类型的减肥药逐渐转变成多类型多功能的内分泌类药物。在肥胖症与2型糖尿病患病率持续升高已逐渐成为社会负担的当下，奥利司他给予了临床工作者一种新的安全可靠的选择。与此同时临床工作者也应充分认识奥利司他的适应症与不良反应，合理适当地配伍其他药物便可收获不错的疗效。总的来说，在肥胖型2型糖尿病的治疗过程中，奥利司他完全可以配合其他类型降糖、降脂药物联合使用，值得推广。