生酮饮食在难治性癫痫病人中的应用研究进展

杜 菲，蔡立柏，高梦雅

1.郑州大学，河南 450000；2.郑州大学第一附属医院

国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)将难治性癫痫定义为合理选择并正确使用至少两种耐受性好的抗癫痫药物后，病人未发作的持续时间没有达到治疗前最长发作时间间隔的3 倍或者1 年（二者取其时间长者）的疾病。癫痫发病率较高，流行病学调查显示，我国癫痫发病率为3.6%～7.0%，其中难治性癫痫占20%～30%[1]。癫痫可导致病人出现认知障碍[2]，其发作的不可预测性、长期需要服用药物、受到社会偏见等给病人及其照顾者带来了沉重的心理负担，严重影响其生活质量[3]。Poorshiri等[4]研究证实，生酮饮食（ketogenic diet,KD）可以有效减少难治性癫痫发作频率，改善病人生活质量。现对国内外生酮饮食相关内容进行综述，以期为生酮饮食方案的科学制订和应用提供参考。

1 生酮饮食的定义及内容

1.1 生酮饮食的定义 生酮饮食是Wilder[5]于1921年提出，是由高脂肪、低糖类、适量蛋白质组成，并添加满足机体生长发育和生理活动的必需物质，如无糖的多种维生素、钙离子、叶酸等的特制比例饮食。目前已在全球70 多个国家开展应用，我国也已逐渐采用生酮饮食疗法治疗难治性癫痫，作用是将人体主要产能形式从葡萄糖代谢转化为产生酮体的脂肪酸代谢。酮体的抗癫痫作用、神经保护作用以及抗炎性介质作用广受关注[6]。

1.2 生酮饮食机制 尽管有较多关于生酮饮食抗癫痫作用机制的基础研究，但其确切作用机制尚未完全明确，目前研究表明可能存在的机制如下：①在红藻酸诱发癫痫持续状态的大鼠模型中发现，生酮饮食可抑制海马区西罗莫司作用位点哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的激活，哺乳动物中的mTOR 作为一种蛋白激酶，主要作用是整合能量、营养和生长因子等信号调节大量细胞功能，mTOR 信号通路可能在导致癫痫和肿瘤形成方面起重要调节作用，生酮饮食通过抑制mTOR 通路起到抗癫痫作用[7]；②在生酮饮食治疗过程中增加了脂肪摄入，而脂肪代谢分解产生大量酮体(丙酮、乙酰乙酸和β-羟丁酸)，这些酮体可影响钠离子和钾离子通道，引起神经元的去极化和降低神经元兴奋性，从而起到抗癫痫作用[7]；③生酮饮食可通过激活阿糖腺苷A1 受体调节腺苷激酶，发挥抗癫痫作用[8]。

1.3 生酮饮食方案

1.3.1 经典生酮饮食方案 经典的酮症饮食是在1921 年由Wilder[5]提出，是一种高脂肪和低百分比的蛋白质和糖类配比饮食，常见比例为4∶1 或3∶1[9]，它是由长链三酰甘油和足够生长需要的最少蛋白质和严格控制量的糖类组成。是临床治疗小儿难治性癫痫最有效的方法之一。2007 年，巴西圣保罗的圣保罗大学儿童研究所(USP)对54 例难治性癫痫患儿进行回顾性长期随访研究，以评估生酮饮食的疗效和耐受性，在持续生酮饮食达到2 年的29 例患儿中，62.1%的患儿癫痫发作控制在接受治疗前的75%及以上，37.9%的患儿癫痫发作控制在接受治疗前的50%～＜75%[10]。2009年，Neal 等[11]进行第1 次随机对照试验以评估生酮饮食的疗效，将145 例难治性癫痫儿童随机分为两组，一组立即接受生酮饮食(生酮饮食组)，另一组接受稳定剂量的抗癫痫药物(对照组)，3 个月后，生酮饮食组的癫痫发作率比对照组降低75%；此外，生酮饮食组中38%的儿童癫痫发作减少超过50%，7%的儿童癫痫发作率减少超过90%。表明生酮饮食对治疗难治性癫痫有一定益处。

1.3.2 中链三酰甘油（medium-chain triglyceride,MCT）饮食方案 该方案由Huttenlocher 等[12]于1971 年提出，这种饮食依赖MCT 的热量，可以使机体在相同能量下产生更多酮体，因此在饮食配比中允许添加更多糖类和蛋白质。传统的MCT 饮食提供机体60%的能量，但部分癫痫患儿在接受该治疗后会产生一些胃肠道副作用，如呕吐、腹泻、胃痉挛等不良反应[11]。为解决该问题，改良后的MCT 方案能量提供调整为30%的机体能量来自MCT，30%的能量来自长链脂肪，但其产生的酮体会相应减少。2019 年有研究者将MCT方案应用于1 例患有超级难治性癫痫持续状态的19 岁女性病人，在接受治疗28 d 后，该病人没有任何明显的癫痫活动复发情况[13]，表明MCT 方案在治疗难治性癫痫方面有一定的疗效。

1.3.3 改良Atkins 方案(the modified Atkins diet，MAD) Atkins 饮食由美国Atkins 医师发明，是一种采用高脂饮食的减肥方法。2003 年，约翰霍普金斯医院的Kossoff 等[14]对饮食进行改良，可无限期保持限制糖类的饮食“诱导期”，同时鼓励在饮食中增加脂肪，而不像之前仅允许添加脂肪[15]。MAD 方案中的生酮比率为脂肪∶糖类和蛋白质为1.0∶1.0～1.0∶1.5，但没有强制性设定比例，设计MAD 方案的目的是为难治性癫痫病人提供更可口、限制性更低的饮食[16]。2013 年，Sharma 等[17]针对102 例难治性癫痫病人进行随机对照试验，以观察MAD 是否能改善、控制癫痫发作，3 个月后发现，MAD 饮食在控制癫痫发作方面比单独持续使用抗癫痫药物效果更明显，饮食组的平均癫痫发作率低于对照组（P=0.003）。

1.3.4 低血糖生成指数饮食（low glycemic index treatment,LGIT） 该饮食方案由Pfeifer 等[18]于2005年应用于癫痫治疗,对比患儿治疗前后的癫痫发作情况，结果显示，50% 的患儿癫痫发作减少幅度超过90%。LGIT 允许每天自由化摄入糖类，但总量限制在每日40～60 g，且只食用低血糖指数食物。LGIT 饮食方案与传统生酮饮食相比不需要精确的测量食物成分，且口感更好，可以在门诊进行，大大增加了可实施性[19]。2009 年，Muzykewicz 等[20]发表了一项回顾性研究，对76 例接受LGIT 治疗的难治性癫痫患儿进行1年随访，结果显示，66%的患儿癫痫发作减少50%及以上。与Lakshminarayanan 等[21]的研究结果相似，表明LGIT 在控制癫痫发作方面有效。

2 生酮饮食的疗效判定标准

疗效判定标准根据病人接受生酮饮食治疗前后的病情变化及Engel 分级制定。①Ⅰ级：接受治疗过程中病人没有出现影响机体功能的癫痫发作；②Ⅱ级：在治疗过程中病人仅出现少数影响机体功能的癫痫发作情况，其发作缓解率为90%～＜100%；③Ⅲ级：接受生酮饮食治疗后病人的癫痫发作情况跟治疗前相比有较为显著的改善，发作缓解率为50%～＜90%；④Ⅳ级：在进行生酮饮食治疗前后病人癫痫发作情况没有得到很好改善，发作缓解率＜50%。治疗过程中达到了Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级即可说明该治疗方法有效，Ⅳ级则说明没有效果[22]。

3 生酮饮食对难治性癫痫的治疗效果

3.1 降低癫痫发作频率 自从生酮饮食疗法开展以来，已有大量临床试验结果证实其对控制癫痫发作具有有效性。大部分病人经过生酮饮食治疗后，起效时间为1 周到1 个月，少部分病人需要3 个月到半年。由于不同病人对于该治疗方案的耐受性以及适应性不同，最后产生的疗效存在差异。Neal 等[23]对103 例难治性癫痫患儿开展了一项关于生酮饮食的随机对照试验，3 个月后生酮饮食组基线癫痫发作率低于接受常规治疗的对照组，减少了75%；Lambrechts 等[24]对48例癫痫患儿进行为期4 个月的生酮饮食随机对照试验，生酮饮食组报告癫痫发作严重程度评分下降病人为对照组的2 倍；Baby 等[25]对74 例南印度难治性癫痫患儿进行生酮饮食的实用性研究，最后1 次接触患儿后的统计数据显示，59.4%的患儿报告癫痫发作率减少50%以上。苏绮璇等[26-27]的研究结果与上述一致。王伟军等[28]对不同种类的生酮饮食方案治疗儿童难治性癫痫疗效的Meta 分析发现，MAD 方案在治疗3 个月时临床疗效最佳，MCT 方案在治疗12 个月时临床疗效最佳。12 个月以内经典生酮饮食方案治疗儿童难治性癫痫平稳起效，不良反应低，综合评估为最佳治疗方案。虽然不同国家、不同人种的试验数据有所差异，但均表明生酮饮食在控制难治性癫痫发作频率方面具有有效性。

3.2 提高病人生活质量 癫痫发作具有不可控性，其对病人自身认知、情绪、行为、睡眠等具有不利影响，生酮饮食对于提高难治性癫痫病人的生活质量具有一定积极作用。徐文成等[29]对66 例难治性癫痫患儿进行前瞻性病例对照研究，目的是了解生酮饮食对难治性癫痫患儿情绪和社会行为的影响，结果表明生酮饮食组患儿忧郁、焦虑、能力、注意力、依从性、模仿等方面与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明生酮饮食可改善病人情绪和社会行为。Ijff 等[30]开展的一项随机对照试验数据证实，生酮饮食对难治性癫痫患儿和青少年认知、行为存在积极影响。Hallböök等[31]的研究证明，生酮饮食可改善难治性癫痫病人的睡眠质量。可见，生酮饮食在提高癫痫病人生活质量方面具有有效性。

4 生酮饮食的不良反应

生酮饮食与药物治疗以及手术治疗相比，安全性较高，有效性较好。但在治疗过程中也存在一些不良反应。①高脂肪、低糖类的配比导致生酮饮食口感较差，容易使病人在服用前期出现胃肠道反应[32]和代谢性酸中毒[33]反应，如恶心、呕吐、便秘等，便秘形成原因主要是进食的食物中粗纤维饮食较少，无法促进肠道蠕动。但这些情况多轻微。②高脂肪配比会使病人血脂升高，可能增加动脉粥样硬化、酸中毒、氮质血症、脂代谢紊乱[34]等疾病发生风险。陈慧等[35]对行生酮饮食治疗的47 例难治性癫痫患儿治疗前后的血脂变化进行研究，结果显示，低密度脂蛋白水平升高，动脉粥样硬化指标低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值升高，提示动脉粥样硬化发生风险增加，与Zamani 等[36]的研究结果相似。但该异常情况会在3～5年后自动消失[37]。③生酮饮食会引起一些罕见不良反应，如胆结石、低钙血症、低镁血症、心肌病、肾小管性酸中毒等[38]。

5 小结

随着难治性癫痫病人数量逐年增多,人们对于生酮饮食治疗也有了更高要求。目前，临床上开展生酮饮食治疗仍然有许多技术难题，如缺乏有生酮饮食管理经验的营养师，无法准确为难治性癫痫病人提供和选择食物以及决定添加生酮饮食的时机；对生酮饮食治疗过程中出现的不良反应缺乏系统监测；缺乏针对治疗难治性癫痫病人的最佳饮食方案；尚无有效方案提高病人对生酮饮食的耐受性等。目前，我国关于生酮饮食的研究仍处于探索阶段，可结合国外研究经验和结果制定并完善符合我国饮食习惯的治疗方案，以促进难治性癫痫病人行为、认知等功能恢复，提高其生活质量。