沙库巴曲缬沙坦、螺内酯预防曲妥珠单抗联合化疗所致心脏毒性的研究进展

陈锡锎 综述 唐方明 审校

1.广东医科大学，广东 湛江524000；2.广东省农垦中心医院心血管内科，广东 湛江 524000

近年来，随着抗肿瘤药物的研发、肿瘤综合治疗策略的发展及医疗技术的不断进步，肿瘤患者的生存时间日益延长，但化疗、靶向治疗、放疗等抗肿瘤治疗手段在有效控制肿瘤的同时，随之而来的是抗肿瘤治疗的心血管毒性发生率和致死率的升高。关于曲妥珠单抗联合化疗治疗乳腺癌的研究显示，曲妥珠单抗和蒽环类药物同步应用可以达到70%以上的病理完全缓解率(pCR)[1-2]，然而心血管毒性是曲妥珠单抗和蒽环类药物最主要和最严重的毒副作用，两者同步应用出现心脏事件的风险显著增加，极大的影响了肿瘤患者生存获益和生存质量。因此如何早期监测和积极预防曲妥珠单抗及蒽环类药物所致的心血管毒性是临床医师亟待解决的问题。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、醛固酮受体拮抗剂是临床上治疗心功能不全的主要药物，在心脏保护、改善心肌重塑、减少氧化应激及炎症反应具有重要作用。多项研究显示，ARNI、醛固酮受体拮抗剂可以预防曲妥珠单抗和蒽环类药物所致的心脏毒性。本文将对ARNI、醛固酮受体拮抗剂预防曲妥珠单抗和蒽环类药物所致心脏毒性的研究进展进行综述。

1 曲妥珠单抗的心脏毒性

1.1 曲妥珠单抗的作用 曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，选择性与人表皮生长因子受体-2(HER-2)的细胞外位点结合。曲妥珠单抗通过抑制HER-2过度表达的肿瘤细胞的分化、增殖和迁移等生理活动来实现抗肿瘤效应，广泛应用于HER-2阳性的乳腺癌患者的治疗，显著提高癌症患者的生存率。随着曲妥珠单抗的广泛应用，其治疗相关的不良反应得到了临床上的重视，而其中最主要和最严重的是心血管毒性。近年来，如何预防曲妥珠单抗的心脏毒性已成为临床上研究的热点之一。

1.2 曲妥珠单抗致心脏毒性的机制 曲妥珠单抗导致的心脏毒性的机制尚不明确，目前认为可能与阻断和干扰心肌细胞HER-2、HER-4 二聚化有关。HER-2属于人表皮生长因子受体家族成员之一，具有酪氨酸激酶活性。曲妥珠单抗可选择性结合于HER-2 受体细胞外位点的Ⅳ区，干扰和阻断二聚化，近而起到抑制肿瘤细胞生长及促进肿瘤细胞凋亡的效应[3]。然而，心肌细胞也表达HER-2 基因[4]，目前研究显示，HER-2受体可以通过HER-4受体提高一氧化氮合酶(eNOS)表达、减少活性氧(ROS)释放和抑制心肌细胞凋亡等，这对于维持正常的心肌细胞功能十分重要[5]。动物实验中，敲除HER-2 基因的小鼠心肌细胞可出现左室射血分数(LVEF)的明显减低和扩张型心肌病[6]。通常情况下，冠脉血管内皮细胞和心内膜细胞释放神经调节蛋白(NRG)，NRG通过与HER-4受体结合后再与HER-2受体二聚化激活多个心肌存活通路，这些通路可以减少ROS的释放，并通过抑制细胞的凋亡进而保持心肌细胞的完整性。HER-2-HER-4/NRG 通路在维持心肌细胞的正常功能方面起到关键作用，神经调节蛋白通过促进血管内皮细胞eNOS 的表达，从而增加一氧化氮(NO)的释放，抑制氧化应激，近而预防血管内皮细胞和心肌细胞的损害[5]。曲妥珠单抗通过抑制HER-2-HER-4/NRG 通路使一氧化氮合酶释放减少和一氧化氮生物利用度下降以及提高ANG-Ⅱ和ROS的表达，导致心脏肌丝损伤、血管内皮细胞损伤、细胞内Ca2+增多和氧化应激增强，这些变化均可造成慢性心力衰竭(CHF)的发生[7]。曲妥珠单抗的心血管毒性主要表现为无症状性左室射血分数(LVEF)显著下降，即LVEF 降至50%以下或较基础水平下降10%以上[8]。单独应用曲妥珠单抗时心力衰竭的发生率为2.6%～4.5%，曲妥珠单抗联合蒽环类、紫衫类药物时的发生率分别为27%、13%[9]。研究显示，曲妥珠单抗造成的心脏毒性通常是Ⅱ型心脏毒性，即其所致心脏毒性往往是可逆的。其可逆机制可能与停用曲妥珠单抗后HER-2通路的恢复有关[10]。

2 蒽环类药物的心脏毒性

2.1 蒽环类药物的作用 蒽环类药物在临床上主要用于乳腺癌、急性白血病等恶性肿瘤疾病的治疗，包括阿霉素、表阿霉素、米托葸醌、柔红霉素和阿克拉霉素等[11]。蒽环类药物主要通过作用于拓扑异构酶Ⅱα，干扰DNA 断端重新连接的反应，使其无法修复，导致细胞死亡，从而起到抗肿瘤效应[12-13]。蒽环类药物的抗肿瘤作用强，基于蒽环类药物的联合化疗是主要的一线治疗方案，但是蒽环类引起的心脏毒性反应在众多化疗药物中最为常见。在使用蒽环类药物后，多数患者可在早期就出现心肌损害，且使用时间越长心肌损害就越显著。关于预防蒽环类药物心血管毒性的相关研究是近年来的热门研究之一。

2.2 蒽环类药物致心脏毒性的机制 蒽环类药物所致的心脏毒性具有时间依赖性和剂量依赖性，使用时间愈长、累积剂量愈多，患者发生的心脏毒性愈严重，且其所致心脏毒性多为Ⅰ型，可直接影响患者的心肌组织，造成不可逆、永久性的心肌损伤[14]，但其导致心血管毒性的机制仍未完全明了。关于蒽环类药物导致心脏毒性的机制，目前比较公认的是铁离子介导的活性氧簇的产生与促进心肌细胞的氧化应激。蒽环类药物进入心肌细胞后，在多种还原脱氢酶和还原酶的催化下，其蒽醌基团与铁离子螯合，触发产生大量自由基。这些自由基可以在细胞质、线粒体、肌浆网中引起氧化还原反应，导致心肌细胞线粒体DNA 的损伤和心肌细胞膜脂质过氧化等[15-16]。与其他细胞相比，心肌细胞对蒽环类药物的亲和力更强，而心脏组织富含线粒体(氧自由基形成的主要场所)且缺少过氧化氢酶，氧自由基和脂质过氧化物水平增加，抗氧化能力较弱，使心肌细胞更易受到氧化应激的损害[15]。蒽环类药物的心脏毒性机制十分复杂，有学者提出了其他假说的机制，包括促进凋亡因子转录，干扰和破坏神经调节蛋白/酪氨酸激酶受体信号传导通路，钙离子超载，代谢毒性产物的形成，能量代谢障碍，自噬失调，血管活性胺的释放，诱导一氧化氮合酶等[17-18]。蒽环类药物的心脏毒性可能是由以上多种机制共同参与、共同作用的结果。

3 沙库巴曲缬沙坦预防曲妥珠单抗联合化疗所致心脏毒性的机制

沙库巴曲缬沙坦即血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，是一种盐复合物，由脑啡肽酶抑制剂(NEPI)沙库巴曲与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)缬沙坦结合生成，其能同时抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体，从而发挥扩张血管、利钠、利尿及改善和预防心室重塑等作用[19]，这对肿瘤合并心血管疾病患者可能也同样适用。ARNI通过抑制RAAS 系统可达到扩张血管和抑制交感神经的作用，进而减轻炎症反应、改善血管内皮功能、稳定脂质斑块、降低醛固酮水平、抑制心肌纤维化、改善和逆转心肌重塑[19]。此外，还可阻断AngⅡ诱导的ROS的形成，并促进NO分泌，来减少脂质过氧化物的产生和增加氧自由基的清除，进而减少氧化应激及炎症反应，从而发挥心脏保护作用[20]。脑啡肽酶(NEP)是一种中性肽链内切酶，可降解包括ANP、BNP、CNP、缓激肽在内的多种肽类，ARNI 通过抑制NEP，使利钠肽、缓激肽浓度升高[21]。利钠肽与效应受体结合后发挥利钠利尿和扩张血管、抑制心肌细胞肥大增生和成纤维细胞增殖、抑制RASS 和交感神经系统(SNS)活性等作用。而缓激肽则可激活一氧化氮合酶，催化NO生成，起到减少氧化应激、舒张血管、保护血管内皮等作用[22]。此外，有研究表明AngⅡ与AT1具有促进肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤细胞分化的功能，因此ARNI 可以通过阻断AngⅡ与AT l 结合，抑制肿瘤细胞的转移及抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生成释放，促进肿瘤细胞的凋亡，起到抗肿瘤的作用[23-24]。一项多中心回顾性研究表明，肿瘤合并心衰患者对沙库巴曲缬沙坦具有良好的耐受性，沙库巴曲缬沙坦使癌症相关心脏功能不全(CTRCD)患者的心功能分级和左心室功能参数得到了改善[25]。在一项单中心临床研究中纳入62例曲妥珠单抗所致心力衰竭的乳腺癌患者，通过对这些患者使用沙库巴曲缬沙坦，结果表明沙库巴曲缬沙坦能够有效改善这些患者的心功能，提高患者的LVEF，减少心律失常的发生，有利于患者的迅速恢复和减少不必要的停药[26-27]。VITSENYA 等[28]的研究对20 例蒽环类药物所致心力衰竭的患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗，结果显示沙库巴曲缬沙坦在蒽环类药物所致心力衰竭的患者中耐受良好，沙库巴曲缬沙坦治疗可改善蒽环类药物所致心力衰竭患者心功能分级、左室收缩和舒张功能以及神经体液状态。目前关于沙库巴曲缬沙坦预防曲妥珠单抗及蒽环类药物所致心脏毒性的相关研究仍处于初步研究阶段，需要进一步的大规模前瞻性随机对照试验来证实并评估远期获益。

4 螺内酯预防曲妥珠单抗联合化疗所致心脏毒性的机制

关于螺内酯减轻曲妥珠单抗和蒽环类药物所致的心脏毒性的研究相对较少，目前认为螺内酯通过阻滞醛固酮发挥作用[29-30]。醛固酮通过盐皮质激素受体(MR)结合，促进Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA 的表达，导致Ⅰ、Ⅲ型胶原聚集，从而促使心血管纤维化，最终导致心室重构、动脉内膜组织增厚、平滑肌纤维增生、外周小动脉痉挛、血压升高、心肌肥厚及心肌缺血[31-32]。醛固酮还可通过激动MR，降低血管内皮细胞内皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白表达及活性[33]。因此螺内酯可通过阻滞醛固酮减少心肌及血管间质胶原的沉积和增加eNOS 活性促进NO 的生成，从而发挥抑制心肌重构、抗氧化应激等作用。此外，螺内酯能减少TNF-α等炎性因子的释放，从而起到抑制心肌炎症反应及减轻心肌细胞损伤的作用[34]。另有研究发现醛固酮结合盐皮质激素受体(MR)通过激活EGFR 信号通路导致EGFR 蛋白增加引起心肌细胞肥大和重构，而螺内酯可通过阻断上述通路来减轻和逆转心肌重构[29]。AKPEK等[35]对83 例使用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者进行随机试验研究，结果显示，螺内酯组在化疗结束后，左室射血分数(LVEF)、TnI和NT-proBNP无显著改变，而对照组左室射血分数(LVEF)出现明显下降，TnI 和NT-proBNP 出现显著增高，说明螺内酯可以预防蒽环类药物导致的心室收缩和舒张功能的减退，以及心肌标志物的增高。ALIZADEHASL 等[36]对2019年6月以来有关蒽环类药物对乳腺癌和淋巴瘤患者心脏毒性一级预防的文献进行了荟萃分析，结果有12项研究报道了心脏药物组526例患者和对照组508 例患者的左心室射血分数结果，分析结果显示螺内酯对左心室射血分数的改善效果最好。YAVAS 等[37]的一项动物实验研究结果显示，治疗100 d 时，放疗+曲妥珠单抗组的心肌纤维化评分和TGF-β的表达水平均高于放疗+曲妥珠单抗+螺内酯组，表明螺内酯能够有效的预防曲妥珠单抗心脏毒性的发生。当然，螺内酯对蒽环类药物和曲妥珠单抗的心脏毒性的预防作用也需要进一步的大规模试验研究研究来证实。

5 展望

临床上应用沙库巴曲缬沙坦及螺内酯来预防和治疗曲妥珠单抗与蒽环类药物引起的心血管毒性是可行的。沙库巴曲缬沙坦和螺内酯通过减少氧化应激及炎症反应、抗纤维化及改善心肌重构等作用机制，能够有效地预防和治疗曲妥珠单抗和蒽环类药物诱导的心脏毒性，从而减少使用曲妥珠单抗及蒽环类药物治疗的乳腺癌患者的心力衰竭、心律失常等心血管事件的发生率，为围化疗期患者提供心脏保护，减少了不必要的停药而导致肿瘤的进展，使乳腺癌患者的生存获益和生存质量得到极大的提高。虽然目前已有针对解决抗肿瘤药物所致心脏毒性的研究，也有部分药物被指南推荐用于预防蒽环类药物所致的心血管毒性，但是关于预防蒽环类联合曲妥珠单抗所致心脏毒性的循证证据相对较少，目前尚缺乏大规模的前瞻性研究。因此，沙库巴曲缬沙坦和螺内酯在曲妥珠单抗和蒽环类化疗中的心脏保护作用还需要进一步大规模的前瞻性研究中进行证实。此外，本文所论述的相关研究并未将老年人纳入其中，而老年人的身体机能及器官功能减退，抗肿瘤药物所致心脏毒性作用更显著，所以抗肿瘤药物对老年患者的心脏毒性值得临床医生进一步关注，而沙库巴曲缬沙坦和螺内酯有显著的心脏保护作用，用于预防和治疗老年人使用抗肿瘤药物所致的心脏毒性应该是可行的，但目前缺乏该方面的相关研究，还需更进一步的实验研究进行论证。