中医药治疗阿尔兹海默病的概况及展望

刘宗鑫，王晋平，谢荣鑫，梁建文，欧阳燕玲，钟灵

1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院脑病科，广西 南宁 530023

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常见的神经系统变性疾病，与β淀粉样蛋白沉积及tau 蛋白聚集密切相关[1]。65 岁以上人群AD 发病率每5 年增长1倍，而85岁以上患者可占AD总人数的50%[2]。随我国人口老龄化影响，预计到2050年，我国AD患者将超过4000 万人[3]，相当于整个大洋洲人口的总和，对患者家庭带来痛苦的同时，也为社会带来巨大负担。现有疗法无法治愈或逆转AD 病程，大多联合药物治疗、非药物治疗、护理干预等方式减轻AD 症状，延缓其进展。中医治疗AD存在耐受性强、毒副作用小、靶点多等优势。现将AD 临床研究文献按历代医家论治、分型分期论治、中医药论治、经脉学说论治、情志学说论治进行综述。

1 历代中医对阿尔兹海默病的认识

阿尔兹海默病属于我国传统医学痴呆范畴[4]，其基本病机为髓减脑消，神机失用。古籍文献中轻度痴呆可能包含在健忘之中[5]，《万病回春》提到：“为事有始无终，言发不知首尾”[6]，以“健忘”之名，据其描述也符合轻度痴呆的临床表现。

痴呆之名首见于唐代《华佗神医秘传》[4]。宋代陈无择认为痴呆与心脾不足密切相关，其《三因极一病证方论》有：“今脾受病，则意舍不清，心神不宁，使人健忘，尽心力思量不来者，是也”[7]。直至明代，以张介宾为首的医家才系统总结了痴呆，在《景岳全书》设立痴呆专论，指出其病位在于心及肝胆，预后与胃气相关[8]。清代医家则丰富了痴呆病症及内涵，王清任认为痴呆与肾虚相关：“年高无记性者，脑髓渐空”[9]，《灵枢·海论》也载有：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”[10]。此外，在其《医林改错》中还提到“凡有瘀血者也令人善忘也”[9]，说明年老气衰，瘀血内生也是痴呆病机之一，治以平肝散邪，祛瘀化痰。陈士锋则认为痴呆病机为肝木乘土，脾胃虚弱，则痰气自生，蒙蔽心窍，曰“胃衰则土制水，而痰不能消，于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病”[11]。其认为“治呆无奇法，治痰即治呆也”[12]，即论治以健脾胃，开痰郁为主。

现代医家则多从肾气衰弱，痰、火、瘀、毒内生论治[13]：早期可以单纯补肾为主。中期肺、脾、肾、三焦功能衰退，水液失调，形成痰饮，同时各脏腑功能下降，气血不畅，瘀血从生，久瘀又化火，多种病理产物共同蒙蔽清窍至于痴呆，故治法多在补肾基础上化痰活血泻火。晚期多由正气衰弱，不能推陈出新，导致毒邪壅滞，随其他浊秽之物一同聚集，就使人体阴气偏胜，反过来耗损阳气，形成“阳虚阴实”[14-15]的局面，最终导致阴阳失守，偏于本位。治法则宜益气解毒，温阳化浊。

2 中医药防治阿尔茨海默病的研究

2.1 依据“证候分型”论治 分为肝肾阴虚，痰蒙清窍，髓海不足，瘀血内阻，气滞血瘀，痰瘀互结，脾肾阳虚七类[16]。其实候多为瘀血，痰浊，气滞，火旺，热盛，湿阻，肝郁，其症候以头晕目眩、心烦易怒、目干口苦、大便秘结，苔厚、脉弦滑等为多见。其虚性病机为气，血，阴，阳亏虚及精亏，症见面色不华、腰膝酸软、少气无力、汗出心悸，苔少、脉细无力等。

肾虚是痴呆的主要证候(占86.36%)[17]。肾虚能看作是正气不足[18]，则百病丛生，肾精不充而渐发至气阴两虚，气虚则瘀；阴虚火旺，灼津生痰，又反过来阻碍气机运行，加重病情。其次为气滞血瘀证(5.15%)、痰浊阻窍证(3.94%)[17]。由此可见年老体弱、肾气衰竭是目前最常见的痴呆证型，同时印证了老年痴呆最大的危险因素即是年龄因素。为中医治疗AD提供了更加明确的研究方向。

体质因素对AD防治也有指导意义。老年人体质特点主要是肾虚髓空和气血不足[19]，表现为脏腑衰弱、气血阴阳失调，各器官生理功能减退，清气不升，形成痴呆。所以对于体质偏于肾虚、血虚者，应提高警惕，可在辩证准确的基础上适当予益肾活血药调理。

2.2 依据“分期特点”论治 分期论治是要点。多以气、血、痰、瘀、虚等病机入手，再具体论治。按病程分可分为三期[20]：初始期，主要对应为髓海不足、气血不足、脾肾亏虚三证，治法以补益肝、脾、肾及补血为主，其约有20%最终发展为痴呆[21]。进展期主要与痰瘀蒙窍，心肝火旺相对应，多以化痰活血，清泻肝火为治法[20]；恶化期则主要对应毒盛虚极证，故重剂解毒，同时宜佐以补益剂以资元气[20]。

在AD痴呆中后期病程里，患者多出现精神异常，调节情志，避免忧伤、愤怒，接受良性刺激，激发患者兴趣与联想，从语言、认识等训练到整体的运动训练，也有助于疾病的治疗[22]。

2.3 运用“单味中药有效成分”论治 痴呆实证多为痰瘀痹阻、气郁血涩、蒙蔽清窍，故活血化瘀药对痴呆有良好疗效。三七具有化瘀止血、活血定痛的功用，对气滞血瘀等以实证为主的痴呆有较好疗效。使用三七提取物与淫羊藿苷(ICA)共同处理转基因小鼠后[23]，实验组小鼠靶象限停留时间明显增长，其异常蛋白表达也趋于正常化。其机制可能与调节肠道微生物群和异常蛋白的表达有关。石菖蒲有开窍豁痰的作用，适用于痰浊痴呆。蒋征奎等[24]发现以石菖蒲灌胃大鼠后，实验组水迷宫实验、跳台实验结果均优于对照组，提取其脑组织均浆，可提高超氧化歧化酶(SOD)活力，从而抗自由基损伤脑细胞。老年痴呆广泛存在气、血、精虚，故补虚类中药对脑进行性退变有良好的防治作用。人参作为补气药物使用，较为常见。与常规治疗相比，使用人参能提升12%有效率[25]，其有效成分人参皂苷可改善大脑学习与记忆功能[26]。红景天在益气补虚的基础兼有上活血通络等作用。使用红景天提取物[27]治疗AD 大鼠后，其体内多种促进AD 进展的代谢物恢复正常水平，这可能与调节脑内谷胱甘肽及花生四烯酸代谢有关。

银杏叶也有一定补虚、抗衰老的作用。银杏叶中存在黄酮苷类成分，具有降低氧自由基、稳定线粒体的作用，从而保护神经细胞。高立栋等[28]探究了银杏叶联合西药治疗58例老年痴呆疗效，证明了银杏提取物能安全有效地改善痴呆患者的认知功能。

2.4 运用“中药效验复方”论治 我国传统医学认为痴呆与“痰”密切相关。或先天已衰，或随年龄增长而弱，脏腑失调，痰瘀郁结于内，蒙蔽清窍，以至于健忘，情志异常。“不祛痰则正气难补，补正气而因之祛邪”，对于痰郁化火，痰蒙心窍以实候为主的老年痴呆，洗心汤有较好疗效。相较于单纯口服易倍申片，其配合洗心汤[29]的综合疗法能够显著改善AD患者症状及简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)积分结果。对于血瘀，血府逐瘀汤有良好疗效，其可以减轻APP/PS1小鼠外周代谢应激所致的血管低灌注、神经炎症及AD相关病理改变[30]。

肝肾亏虚，髓海不足是现代痴呆的主要病因。《灵枢·海伦》提到“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”。心主神，肾藏志，心肾与痴呆密切相关，生慧益智汤以交通心肾为法，佐以活血化瘀，治疗AD有较好疗效。王强[31]发现此方联合盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆后，较对照组而言，AD患者精神状况、生活能力有显著提高。温肾健脑汤也有相似功效，孟祥琴[32]以此方为基石，联合护理干预治疗老年痴呆后，AD患者的日常能力明显改善。

痴呆病因复杂，多为虚实夹杂。刘生州[33]则认为肾虚合并痰瘀是出现痴呆症状的主要原因，益智醒脑汤有益气滋肾活血的功效，其研究发现此方治疗AD疗效较纯西药组更高。研究[14-15]认为其病机为“阳虚为本，肺损浊滞”，并以自创经验方益肺温阳化浊汤干预AD 大鼠，结果大鼠记忆、学习能力得到改善，其海马区Aβ含量也明显降低[34]。

2.5 运用“中医经络”论治 针灸是我国传统医学的优势疗法，其不良事件发生率远远低于药物组[35]。上文已提及痴呆与肾虚痰瘀密切相关，针刺具有疏通经气，引精入髓之效，现代研究者发现针刺能显著提高脑血流量，而较单一的方药治疗，针药联合既符合传统医学整体观，疗效也是大有可观[36]。针刺可通过减少树突状细胞损伤以改善SAMP8 小鼠的空间学习记忆能力[37]，其联合多奈哌齐综合疗效优于单纯使用其中之一[38]。张元元等[39]观察了30例以脑力苏汤剂配合针刺治疗后的AD患者。其中脑力苏汤剂以开窍清神为法，针刺则以百会、涌泉为主，清心滋肾，君相呼应。结果对比口服石杉碱甲胶囊组，其疗效相当，而副作用却明显下降。KIM等[40]通过分析完成针灸实验后的轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)患者数据，发现实验后针灸组的MoCA-K评分显著高于ND组。电针作为近代技术发展的产物，治疗AD也取得了不错成果。研究表明电针可抑制AD小鼠模型的突触变性和神经炎症[41]来改善认知功能障碍。彭静等[42]采用电针的方法治疗了50例AD患者，其定向、思维能力及记忆力均得到明显改善。

艾灸具有调理范围广，无毒副作用等特点，是传统医学有效的治疗手段，尚可应用于AD 的治疗。黄逸珠[43]发现经过艾灸神阙、足三里治疗造模大鼠后，能增强其水迷宫成绩，并改善其脂质代谢与相关受体的表达。贾新燕[44]发现艾灸改善了MCI 患者延迟记忆及专注力。LIV 等[45]认为相较于单用多奈哌齐治疗AD，艾灸疗效也有一定优势，艾灸组MCI患者ADL评分优于多奈哌齐组。

2.6 依据“七情致病学说”论治 现代研究表明心理、社会干预能改善AD 患者认知功能或延缓认知障碍进展[46]。我国传统医学也早有记载，《素问·举痛论》有：“惊则心无所倚，神无所归，虑无所定，故气乱矣”。《景岳全书·痴呆证》也载有：“大惊卒恐，一时偶伤心胆，而致失神昏乱”。这说明情志是影响痴呆的重要因素，反之，情志干预对痴呆防治也有一定作用。周志云等[47]使用中药、耳针、心理干预联合治疗了60例MCI患者，结果治疗组总有效率为71.7%。

歌唱治疗是目前国外研究热点，也是一种便捷有效的情志疗法。歌唱中介装置能显著促进老年人的情绪表达、自我意识，并缓解患者的心理行为障碍[48]。DE LA RUBIA ORTÍ等[49]对25 例轻度AD 患者进行音乐治疗，结果证实这些变量的变化与皮质醇的变化呈线性相关，应用该疗法可降低应激水平，并缓解患者抑郁焦虑状态。简短的音乐治疗可以替代药物改善AD患者的情绪波动。

3 结语

AD 在我国传统医学中属“呆病”范畴[4]。《黄帝内经·素问·四气调神大论》云：“是故圣人不治已病，治未病，不治已乱，治未乱，此之谓也”，彰显了我国古人“未病先防”，“既病防变”的治病智慧，现代医务工作者也要怀有同样的视野，向老年人推广MCI 和AD 科普知识，加强家庭与老人的交流，给予其足够关怀，教导老人做一些力所能及的思维锻炼：如下棋、手指操等。在辨证基础上，预防性地给予中药调理，而对于特定体质者，如肾虚型，气血虚弱型，更应该提高警惕。AD的临床前症状隐匿，可能无任何临床表现，大部分患者可能由MCI进展到AD阶段才引起其家属注意，及时干预病程进展及家属的支持配合就显得尤为重要，但无论是MCI 还是AD纯西医疗法始终存在以下缺陷：效果有限，手段单一，长期服药存在较大毒副作用，结合中医治疗能显著提高疗效、减轻毒副作用及改善AD患者的预后。在AD临床治疗中，虽然中医方法取得了不错成绩，但接受系统治疗的AD 患者较少，接受中医治疗者更是寥寥无几，尚且存在部分患者对中医治疗不敏感，辩证不准确导致的疗效不佳，不能改变AD 根本预后等问题，所以亟待熟练应用中医各种治疗手段，整体审查，辨证论治是其根本，辨明分型、病期从而判断虚实走向，为患者量身定制最优方案，并在中医基础理论指导下与现代科学技术相结合，利用网络药理学、大数据分析等方法对中医疗法的作用机制进一步剖析，从而开发出具有更高疗效、有效率及更强针对性的方药配伍及穴位组合。此外，开展基于真实世界数据的中医治疗AD临床试验能够获取更加真实、客观的疗效分析，为中医药治疗AD提供数据支持。