褪黑素在扩张型心肌病中作用的研究进展

刘 佳，徐 锴，石瑞正，张国刚*

(1．中南大学湘雅医院 心血管内科, 湖南 长沙 410008; 2.中南大学湘雅三医院 心血管内科， 湖南 长沙 410013)

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)(简称扩心病)，是原因不明的心室病理性重构伴心脏收缩舒张功能障碍，也是心力衰竭(简称心衰)和心脏移植的主要原因[1]。而严重心衰所致心源性猝死是DCM患者的主要死亡原因，故延缓DCM从心室重构向心衰发展非常重要。

褪黑素(melatonin,Mel) 通过调控自由基生成、减轻细胞死亡、抑制炎性反应、调节糖脂代谢、抑制心肌纤维化等机制介导其在多种心血管疾病中保护作用[2-4]，近期有研究发现Mel通过调节昼夜节律、清除自由基、减少炎性因子等致病机制延缓DCM心功能恶化。故本文将对褪黑素在扩心病中的研究进展进行总结阐述。

1 扩张型心肌病(DCM)

DCM的主要特征是心室扩大和心肌收缩功能障碍[1]，该种异质性心肌病病因复杂、机制重叠，如细胞骨架稳定性受损、进行性细胞死亡、氧化应激、炎性反应激活等病理过程均在DCM发病过程中发挥作用。DCM患者容易在短期内进展为严重心衰和恶性心律失常导致心源性猝死, 大量研究表明DCM是造成心衰甚至进行心脏移植的主要原因。目前能够有效延缓DCM疾病进展的治疗手段局限，而有研究发现Mel能够延缓DCM疾病进展。

2 褪黑素(Mel)

Mel是由松果体分泌、调节内源性时间调控系统的神经激素，与昼夜节律关系密切[5]。Mel通过作用于褪黑素受体家族、维甲酸相关孤核激素受体家族(retinoid-related orphan nuclear hormone receptor family,RZR/ROR)等细胞内蛋白质调节氧化应激、免疫反应、细胞内钙稳态、细胞死亡等病理过程，延缓疾病进展[6-7]。

Mel参与多种心血管疾病病理生理过程，并起到重要的保护作用，能够减少心肌氧自由基生成、抑制心肌炎性反应、保护心肌线粒体、减轻心肌细胞死亡，改善心肌细胞功能，在多种心血管疾病中发挥保护作用[2,4]。而造成终末期心衰的主要疾病之一就是DCM，因此有科学家对Mel延缓DCM发病的具体机制进行了研究。

3 褪黑素(Mel)在扩张型心肌病(DCM)中的作用机制

DCM患者血浆褪黑素浓度较健康成人下降，与心功能下降相关[8]，提示Mel在DCM中改善心功能的作用。有研究发现Mel能通过改善昼夜节律、清除自由基、调节炎性反应、调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone,RAAS)系统等作用机制延缓DCM进展为心衰。

3.1 Mel通过昼夜节律相关机制作用于DCM

Mel通过调节昼夜节律相关蛋白和基因的表达延缓DCM进展：RORα表达下调的小鼠出现心功能障碍、心室重构等DCM表型，而Mel通过显著增加心肌内RORα浓度，促进RORα与锰依赖性超氧化物歧化酶(manganese-dependent super-oxide dismutase, MnSOD)基因结合，激活MnSOD抗氧化应激作用，减轻心肌病理性氧化应激与细胞程序性死亡[9]。Mel也能通过调节Bmal1基因表达降低P65磷酸化、抑制NF-κB信号通路，减轻心肌炎性反应及肌节结构破坏，提高心肌收缩功能[10]。

这些现象表明：Mel可以调节昼夜节律受体蛋白和核心基因表达，而Mel通过调节昼夜节律相关信号通路能够改善心肌细胞收缩功能、减轻氧化应激损伤，从而起到改善心功能、延缓心衰的作用。

3.2 Mel通过清除自由基作用于DCM

氧化应激在心力衰竭发病过程中发挥重要致病作用，病理性氧化应激促进活性氧(reactive oxygen species, ROS)的蓄积，损害心肌细胞、降低心功能，而Mel的脂溶性促进其进入线粒体、细胞核等处，清除细胞器内ROS，减轻DNA及蛋白损伤，对维持细胞内正常生理过程起到重要作用[11]。

3.2.1 Mel通过CTRP3改善心功能:补充Mel后脂肪组织分泌CTRP3增加，激活miR-200a促进Nrf2活化，增加抗氧化物质产生并减少氧化应激相关产物蓄积，减少下游细胞死亡事件，改善心肌舒张功能。

3.2.2 Mel通过抗氧化改善心肌细胞线粒体功能:补充Mel后，心肌线粒体结构及功能改善，线粒体呼吸指数提高。Mel能通过CNPase表达增加及AMPK/PGC1α信号通路减轻线粒体内ROS蓄积，恢复线粒体生物合成功能，促进ATP生成恢复心肌供能，抑制细胞死亡，心肌损伤明显减轻，阻止心功能恶化及病理性重构[12]。

3.2.3 Mel通过其他信号通路抗氧化保护心肌:Mel通过激活RISK、Ripk3-PGAM5-CypD-mPTP[4]等信号通路诱导抗氧化酶生成清除心肌蓄积的自由基、减轻心肌微循环损伤，在扩心病中起到保护作用。综上所述，Mel可以通过减轻ROS蓄积、增加抗氧化物含量，恢复线粒体结构与功能，减少心肌细胞死亡保护心功能。

3.3 Mel通过减轻炎性反应作用于DCM

心肌炎所致DCM中心肌组织存在异常免疫应答，心肌内持续存在T细胞介导的炎性反应，促炎因子增加导致心脏收缩功能下降，诱发严重心衰，而Mel能减轻炎性反应延缓DCM患者病情进展。

长期服用Mel的小鼠TNF-α、IL-6等促炎因子有所下降；放疗前注射褪黑素的小鼠血管及心肌相关炎性反应和心肌纤维化明显降低[13-14]，提示Mel通过减少促炎因子释放并减轻炎性渗出，介导抗炎性反应、抗细胞凋亡的病理机制，起到减少DCM患者心肌纤维化改善DCM患者心肌收缩功能，DCM患者死亡率下降。

3.4 Mel通过抑制心肌纤维化改善DCM

3.4.1 Mel通过调节RAAS系统作用抗心肌纤维化:褪黑素与交感、迷走神经系统及儿茶酚胺代谢产物密切相关，Mel能通过神经内分泌系统作用于心脏和血管，逆转α-MHC向β-MHC的转变及上调PGC-1β的表达抵抗血管紧张素Ⅱ诱导的病理性心室重构，减轻心肌纤维化[15]。

3.4.2 Mel通过调控lncRNA MALAT1/miR-141信号通路抗心肌纤维化:Mel调控lncRNA MALAT1/miR-141信号通路促进miR-141分泌增加，抑制TGF-β1/Smads信号通路减少心肌成纤维细胞分泌细胞外基质蛋白，抑制NLRP3炎性小体活动减少IL-1β、IL-18分泌，使心肌成纤维细胞向成纤维细胞转化减少、间质胶原生成减少，减少心肌促纤维化微环境形成抑制心肌病理性纤维化[16]。综上所述，Mel可以通过调节与心肌重构相关RAAS系统及相关信号通路功能减轻心肌纤维化，改善心功能。

4 问题与展望

有研究已证实心衰发病过程中氧化应激起到了关键作用，本研究团队发现扩心病小鼠心肌组织中存在氧化应激损伤，氧化应激导致线粒体结构改变、功能受损、呼吸链活性减退，心肌供能异常并最终诱发心肌细胞死亡，导致心肌重构、心功能减退。抗氧化剂因其减轻氧化应激、延缓心功能恶化的特性，对于治疗扩心病具有重要的研究意义和潜在的使用前景。但在扩心病治疗中抗氧化应激相关药物种类稀少且应用受限。已证实Mel是一种能够通过清除蓄积的ROS、减少促炎因子释放、改善紊乱昼夜节律、抗心肌纤维化等病理生理过程在延缓DCM疾病进展中发挥重要作用的抗氧化剂，且Mel无毒、廉价，提示Mel在DCM治疗中具有潜在的应用前景。但DCM病因复杂多样，由DCM发展为心衰的作用机制及下游信号通路有待进一步研究，Mel在这些机制通路中的具体作用也有待深层次探讨。因此，开展更深层次、更大规模的基础与临床试验将为Mel在DCM中的临床应用提供更多证据、开拓更广阔的前景。