脓毒症并发毛细血管渗漏综合征的研究进展

林柏柏，钱风华，钱义明，赵 雷，孙 旗，褚梦瑶，沈梦雯*

(1.上海中医药大学，上海 200080； 2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 急诊医学科，上海 200437)

脓毒症(sepsis)是宿主对感染的反应失调所致的致命性的器官功能障碍[1]，脓毒症的主要死因是多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，主要原因是暴发性的全身炎性反应，包括炎性细胞的广泛激活，以及炎性介质的大量释放[2]，并且部分患者还会出现并发毛细血管渗漏综合征(capillary leakage syndrome, CLS)，这主要是因为毛细血管内皮细胞损伤，血管通透性增加而导致血管内大量液体及血浆蛋白快速渗漏到组织间隙[3]。脓毒症一旦发生，病情进展迅速，其发病率和病死率均很高。炎性级联反应可诱发CLS，而CLS又可加重炎性反应，造成恶性循环。为探索该疾病治疗效果最佳的方法，本研究分析了此病的发病机制，总结了临床上对其治疗的方案。

1 毛细血管渗漏综合征(CLS)发病机制

CLS的发病机制复杂，目前还未明确阐述。特发性毛细血管渗漏综合征(CLS)的致病分子主要有3种，分别是细胞因子、血管生成素2(angiopoietin-2, Ang2)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，这些分子主要与血管内皮的通透性增加有关[4-6]。毛细血管内皮细胞及基底膜共同构成了毛细血管屏障，毛细血管内皮细胞的完整性在毛细血管屏障功能上发挥关键作用[7]。

1.1 过度炎性反应

炎性失衡是脓毒症发病机制的最关键基础，并贯穿脓毒症的整个过程。引起该反应的病原体包括细菌、真菌、寄生虫和病毒等，当病原体侵犯机体时，单核-巨噬细胞系统被激活，触发细胞因子风暴和激活先天免疫系统[8-9]，先天免疫系统的激活由模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)介导，通过检测损伤相关分子模式(damage-associated molecular-patterns, DAMP)或病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)来激活免疫细胞，并且因此上调了炎性相关因子的表达[10]。在内外源因子的危险信号刺激下，通过模式识别途径(如：Toll样受体信号通路)诱导c-Jun N端激酶(Jun N-terminal kinase, JNK)、P38促分裂原激活蛋白的活化激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信号通路，进而产生炎性细胞因子，如白介素(interleukin, IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素(interferon, IFN)和衔接蛋白1(adaptor protein 1, AP-1)[11]。炎性因子可损伤毛细血管内皮细胞，导致血管内皮细胞损伤、凋亡， 细胞完整连接出现异常，引起内皮细胞功能失调及细胞被膜破坏，出现毛细血管通透性增加[6]。

1.2 微循环障碍

血管生成素2(Ang2)是一种生长因子，属于血管生成素/Tie((endothelial cell tyrosine kinase,内皮细胞酪氨酸激酶)信号传导途径，是参与血管生成的主要途径之一。Ang2对血管内皮细胞生理至关重要，并通过调节内皮细胞通透性和血管生成功能在血管相关疾病中发挥关键作用[12]。Ang2最初被认为是一种通过同一受体具有拮抗活性的血管破坏剂，在发炎的内皮细胞中，Tie1(内皮细胞酪氨酸激酶1)裂解导致Ang2活性从正常情况下的激动性转变为拮抗剂性。通过阻断Ang2可在体外减轻急性全身性CLS血清诱发的内皮细胞(endothelial cells,EC)屏障功能障碍[13]。在高血糖或低氧血症期间，Ang2水平升高会激活Tie2(内皮细胞酪氨酸激酶2)，诱导周细胞从基底膜上脱离并引起周细胞迁移[14]。周细胞是一种包围全身毛细血管和静脉中内皮细胞的壁细胞，可抑制蛋白质的表达，从而诱导血管渗透性。缺乏周细胞的小鼠表现出较高的Ang2水平，这表明周细胞可能通过调节Ang2的水平，限制血管通透性[14]。综上所述Ang2作用于内皮细胞，增加内皮通透性并且还作用于周细胞，引起周细胞从基底膜脱离，进一步引起血管渗漏，提示Ang2可能是血管渗透性的重要介质。

血管内皮生长因子(VEGF)能诱导血管通透性[15]，是唯一特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，属于糖类蛋白[16]。VEGF由多种细胞分泌，与内皮细胞中的同源酪氨酸激酶VEGF受体(VEGFR)结合。VEGF刺激诱导其受体VEGF受体-2(VEGFR2)的Tyr951磷酸化，T细胞特异性接头(TSAd)与VEGFR2中的磷酸化Y951结合，激活非受体酪氨酸激酶SRC，进而通过VE-钙黏着蛋白的磷酸化增加血管通透性[17]。最近发现VEGFR3(VEGF受体-3)对于保持VEGFR2的表达处于受控状态，调节VEGFA /VEGFR2信号传导，从而调节血管内皮细胞的血管通透性[18]。在异常视网膜血管生成的小鼠模型中，通过抑制血管内皮生长因子-A(VEGF-A)/Ang2可降低血管渗漏，改善血管的通透性和细胞凋亡[19]。综上所述，VEGFR2是主要的信号传导受体，其活化可促进血管内皮细胞的通透性。

2 临床治疗经验总结

2.1 积极治疗原发病

积极治疗原发疾病脓毒症，对于并发CLS患者而言有着重要的意义，在临床治疗过程中，应加强对脓毒症患者各项体征的监测力度，积极去除诱因及减轻炎性反应，改善微循环，进而减少毛细血管渗漏，达到维持内环境稳定，保护机体脏器功能的状态。

2.2 维持有效血容量

液体管理治疗是治疗脓毒症并发CLS主要手段，关键在于补充液体，改善组织器官循环灌注，增加血浆胶体的渗透压。目前临床上常选择晶体液和胶体液，其中晶体液相对分子质量小，需对输注量进行严格的控制，若输注量过多，大多渗漏到组织间隙，加重组织水肿，反而加重病情。因此在维持机体循环灌注的同时，需要限制补液量，辅助运用利尿剂，防止输入过多的晶体液加重全身皮肤黏膜组织水肿，导致或加重肺水肿、胸腔和腹腔器官损伤。相对于晶体液持续治疗，快速胶体液对维持机体血流动力学的稳定较为合适。临床上常使用的胶体液为浓度为6%的羟乙基淀粉，具有较好的扩容效果，不会导致组织间隙水肿，同时能提高并保持血浆渗透压[20]。

2.3 改善毛细血管通透性

脓毒症患者毛细血管通透性的增加是导致CLS的最主要原因[21]。在CLS急性期通过运用糖皮质激素负向调控炎性因子介导的血管内皮损伤过程，可能有一定的疗效，但因其副作用大预防效果不明显，不主张预防性使用。乌司他丁能有效改善保护CLS患儿的血管内皮细胞功能的作用,降低血管通透性,改善人体微循环及组织灌注,发挥组织器官的保护作用[22]。

2.4 维持有效氧供

脓毒症并发CLS时常可出现胸腔积液导致呼吸困难、低氧血症等症状，临床可通过机械通气的方法，维持有效通气和换气，改善患者的呼吸功能，缓解呼吸困难及低氧血症，减缓病情的发展。

2.5 连续肾脏替代疗法

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)通过改善毛细血管内皮细胞的功能，负向调控炎性因子，防止炎性瀑布效应及微循环障碍，有效改善脓毒症后期患者的预后[23]。CRRT可有效减轻机体炎性反应，减轻血管内皮细胞损伤，改善毛细血管渗漏，防止病情进展，提高患者存活率。临床研究指出，连续肾脏替代疗法能够缓慢清除脓毒症并发CLS患者体内多余的炎性介质及水分，降低组织和器官水肿，有效调节患者内环境平衡，对脏器产生保护作用。

2.6 静脉注射免疫球蛋白治疗脓毒症

免疫球蛋白具有免疫调节作用，可调控炎性反应，抑制白细胞介素产生[24]。脓毒症患者通过静脉注射免疫球蛋白，可改善血小板计数，减轻对患者血管内皮细胞造成的损伤, 改善患者的出血倾向, 降低病死率[25]。

2.7 中医药制剂治疗

血必净注射液有效成分是由中药原料药红花、赤芍、川芎、丹参、当归中提取的。血必净注射剂具有拮抗内毒素，抑制炎症介质，改善凝血功能和微循环，保护内皮细胞和调节免疫反应的药理作用[26]。血必净治疗老年CLS, 能够改善患者的血清炎性因子水平、维持血压稳定功能[27]。血必净与乌司他丁的联合给药在降低脓毒症患者血清炎性细胞因子IL-6和TNF-α方面优于单一乌司他丁[28]。上述研究提示中药血必净注射液通过减少炎性介质，保护血管内皮细胞，从而缓解脓毒症病情的发生发展，阻断病理过程。

3 问题与展望

脓毒症并发CLS病情最复杂、最危险，一直是临床治疗的研究重点，尽管近年脓毒症并发CLS临床试验性研究较多，但未能获得在动物模型中那样令人鼓舞的结果，并且其发病机制较复杂，迄今为止，它的发生机制尚不清楚，治疗上也缺乏特异性。因此今后还需更深入的临床试验研究，通过深入研究脓毒症并发CLS发病机制，积极预防CLS，有效降低脓毒症并发CLS的发生率，提高脓毒症患者的生存率。