脑深部刺激在阿尔茨海默病中的临床应用及其可能机制

李虹竹 赵家莹 林天烨 赖岚枫 易玮 许能贵

(广州中医药大学 1针灸康复临床医学院，广东 广州 510006；2华南针灸研究中心；3第一附属医院)

阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性的记忆力衰退为主要特征的神经退行性疾病，随着人口老年化的加速，给社会经济造成了严重的负担〔1〕，然而针对AD尚没有一种能逆转或治愈疾病的特效药。脑深部刺激(DBS)是一种将电极植入脑内特定区域并通过一个植入性的脉冲发生器慢性发放电刺激的手术方法。在过去的30年里，DBS已经被证实在帕金森病、震颤、肌张力障碍、抑郁、强迫症等疾病有良好的疗效〔2〕，还有研究表明〔3〕DBS能通过改善神经元的代谢率、调节神经网络来改善认知，而神经元受损、神经网络异常是AD致病机制之一〔4〕，所以DBS可能为AD的治疗带来新希望。目前运用DBS治疗AD的研究大多数还处于初期阶段，本文对DBS在AD中的临床应用及其可能机制进行综述。

1 AD与神经网络损伤

虽然AD的发病机制尚不清楚，但大量研究表明神经网络的异常与认知缺损、情景记忆密切相关。帕佩兹环路是起源于海马的神经通路，经穹窿(乳头体)、丘脑前核和扣带回、杏仁核、内嗅皮层的中继，返回海马构成的封闭环路，可作为情绪表达的基础，与学习、记忆密切相关，帕佩兹环路的连接性改变可以作为AD早期的标志〔5〕。Palop等〔6〕认为早在AD的临床症状出现以前就会先有神经网络的高同步性，改变的震荡节律，Greicius等〔4〕通过功能性磁共振比较健康老年人与AD患者默认网络(DMN)活动的区别，结果发现在AD患者中DMN活性受损，与Aβ在脑内沉淀的位置相关，DMN包括楔前叶、后扣带皮层、外侧和内侧顶叶皮层，颞叶、内侧前额叶皮层，这些区域都和海马、杏仁核有连接投射，并且功能上与情景记忆、认知表现关联性较强〔7〕。Meynert基底核(NBM)包含大量胆碱能的神经元并投射到整个皮层、嗅结节、海马及杏仁核，它的主要功能就包括学习记忆的形成〔8〕，Hanna等〔9〕对比观察了1 361例AD患者及103例对照者NBM中的神经元丢失与神经纤维缠结(NFT)发现，AD患者中NBM中NFT聚集更多而且胆碱能缺损更严重，因此AD导致的认知缺损很有可能是由于皮层及皮层相关的神经网络异常。

2 DBS治疗AD作用靶点及其可能机制

DBS的临床应用是近20年来临床神经科学最重要的进展之一，全球大约有16万患者因神经系统相关疾病接受过DBS的治疗，且人数在逐年递增〔10〕。DBS能调节神经网络活动的关键就在于通过植入电极激发特定脑区的功能，作为一种新兴手术方式，它主要被应用在运动障碍类疾病，以帕金森病为代表，连续的在丘脑底核(STN)及内侧苍白球(GPi)给予高频刺激在治疗帕金森病患者的运动症状及震颤有很好的疗效。随后随访STN-DBS治疗帕金森病患者3年，发现STN-DBS术后的患者痴呆症状的发生率与药物组相似〔11〕，基于此，研究人员开始探索DBS对AD的临床疗效，初步证据显示DBS可能是通过激活记忆相关环路中一些重要的神经节点如NBM或者穹窿，释放特殊的神经递质和改善可塑性来发挥神经调节作用，改善认知功能。

在基底前脑的NBM是DBS治疗AD其中一个重要靶点，NBM接受大量来自皮层的胆碱能神经元投射，而NBM的神经元丢失也和皮层的胆碱缺损、认知的损伤程度密切相关〔12，13〕，下调NBM的胆碱能传入会导致Aβ蛋白的沉积，造成AD的认知缺陷，低频刺激NBM会兴奋剩余的胆碱能神经元，导致胆碱能传递的增加，从而改善认知〔14〕，所以靶向电刺激NBM是提高学习记忆的可能治疗方向。1985年Turnbull等〔15〕首次将电极植入1例74岁老年患者左侧NBM，连续刺激9个月后没有明显的临床效果，但6个月后通过PET扫描发现与其他脑区相比，左侧的颞叶和顶叶血糖代谢增高了，这可能是由于电极没有持续刺激或者是刺激频率、刺激位置不够准确等原因造成临床疗效不佳。2015年，Kuhn等〔16〕采用NBM-DBS双侧低频刺激治疗6例轻到中度的AD患者，先在开始的4 w内采用双盲随机对照，2 w给予刺激另2 w停止刺激，2 w后两组对调，然后6例均持续接受刺激11个月，结果发现患者的AD评估量表-认知亚量表(ADAS-cog)评分较治疗前平均提高了3分，虽没有统计学意义，但从疾病进展的角度来说是减缓了疾病的进展。同时通过PET及EEG发现患者皮层的血糖代谢增长了2%～5%，特别是杏仁核-海马及颞叶皮层，Kuhn等〔16〕认为NBM-DBS发挥疗效的机制可能是通过释放神经营养因子提高了可塑性、记忆相关环路的震荡、调节了胆碱能神经元的活性。Kuhn等〔17〕进一步的实验研究表明NBM-DBS对更年轻的患者和处在AD早期的患者有更好延缓疾病进展及改善认知的效果，这取决于胆碱能系统的调节能力，胆碱能神经元可能直接影响Aβ水平，特别是胆碱能毒蕈碱M1受体可直接降低脑脊液中Aβ的生成和浓度〔18〕，Aβ毒性学说是导致AD的主要发病机制假说之一〔19〕，因此刺激NBM及其到皮层的胆碱能传出神经，很可能通过激活了M1受体，降低了脑内的Aβ水平，改善痴呆症状。胆碱能的上调直接抑制了病理性淀粉样沉淀的蓄积，胆碱能系统的缺损在AD初期就开始显现并伴随疾病的进程进一步退化〔20〕，所以早期干预胆碱能系统的退化是产生疗效的关键。Baldermann等〔21〕还发现NBM-DBS的疗效还和患者的大脑皮层厚度有关，通过比较10例AD患者术前和术后1年的MRI显示，额-颞-顶叶皮层厚度越完整，患者术后认知功能改善效果越好，并且通过post-hoc分析作用靶点主要在左侧颞叶及左侧岛叶，这可能由于这些区域是NBM-DBS胆碱能传出的主要功能区域，AD的临床前期常有颞叶的萎缩，NBM-DBS起效的关键可能就是依赖于左侧颞叶与岛叶的功能及额-颞-顶叶间的神经网络。另外，NBM-DBS对感官记忆功能也有疗效，Durschmid等〔22〕报告了2例AD患者接受NBM-DBS治疗后，发现接受刺激的患者比没有刺激时更能辨认出熟悉的声音。目前采用NBM-DBS治疗AD的患者数量过少，刺激参数以双侧低频刺激(20 Hz)为主，起效机制尚不清楚，需进一步扩大样本量，将使用胆碱能抑制剂治疗AD的患者作为对照组，进一步探究DBS的临床疗效。

穹窿(fornix)是DBS手术另一个常用的刺激靶点，是脑边缘回路中的核心白质束，它传递胆碱能的轴突从隔区到海马，与记忆功能密切相关〔23〕，2008年，Hamani等〔24〕首次报道了1例在穹窿与下丘脑给予DBS治疗肥胖，结果意外发现DBS激活了内侧颞叶的活动，改善了记忆功能，Fontaine等〔25〕采用PET观察1例71岁轻度AD男性患者接受fornix-DBS手术持续刺激1年后，同样发现患者的内侧颞叶的血糖代谢提高，但认知功能未有明显改善，Laxton等〔26〕基于此对6例轻度AD的患者开展了一期临床试验，采用fornix-DBS双侧持续高频刺激治疗患者12个月后，所有患者都良好耐受并未出现不良反应，结果发现患者的ADAS-cog评分较治疗前平均增长了4.2分，简明精神状态量表(MMSE)评分平均下降了8分，说明DBS延缓了认知的衰退，PET结果显示颞叶和顶叶的血糖代谢明显升高，该研究认为fornix-DBS可能是通过激活DMN，调节了脑内记忆相关环路来改善认知。Smith等〔27〕对其中5例患者随访1年观察，通过功能连接分析，两条正交网络的血糖代谢显著增加，分别是额-颞-顶-纹状体-丘脑网络和额-颞-顶-枕-海马网络，并且这些区域代谢越高的患者临床结局指标如认知、记忆、生活质量越好，进一步说明fornix-DBS加强了脑神经网络的连接性，改善了认知缺损。Sankar等〔28〕还采用结构性磁共振观察这6例患者1年后海马、穹窿和乳头体的体积，结果发现fornix-DBS能增加海马、穹窿和乳头体的体积，与认知水平的提升呈正相关，DBS可能延缓了脑内记忆相关区域的萎缩来改善认知。Lozano等〔29〕在2016年开展了二期临床试验，采用随机、双盲、假刺激对照方法，双侧高频fornix-DBS治疗42例轻度AD患者，结果发现刺激12个月后与不刺激的患者相比ADAS-cog、临床痴呆评定量表(CDR-SB)评分均没有明显改善，脑内血糖代谢在6个月时有差异，但12个月时没有明显差异。但是通过多重比较，按年龄亚组分析发现，65岁以上的AD患者记忆评分及血糖代谢均比对照组有所改善，65岁以下的AD患者结局指标反而比对照组更差，Leoutsakos等〔30〕将fornix-DBS术后延迟刺激1年的AD患者作为对照，与持续刺激2年的AD患者相比也未发现明显的记忆改善，但经过多重比较，同样得出65岁以上的AD患者更能从DBS术后获益，Ponce等〔31〕还对这42例AD患者DBS术后90 d的安全性做了评估，结果发现所有患者都没有由于手术导致的神经缺损症状，说明fornix-DBS从安全性的角度是适用于轻度AD患者的。但与年龄相关的疗效差异，可能原因是年轻的AD患者在治疗前相较于老年患者有更严重的神经功能缺损及大脑结构异常，还有一种原因是常染色体突变在年轻的AD患者更常见，导致年轻AD患者的症状不典型，疾病进展更快，而fornix-DBS并不能改善常染色体突变〔32，33〕。有关于fornix-DBS疗效的作用机制目前尚不清楚，有研究表明DBS可能是通过促进了神经营养因子的释放，导致了树突的生长及海马的神经再生，从而改善了记忆损伤〔34，35〕。从以上结果可见，fornix-DBS刺激参数以双侧高频刺激(130 Hz)为主，临床疗效在一期临床试验中有改善认知缺损的趋势，在二期临床试验中却未见明显改善，但在大于65岁的AD轻度患者中有较好的临床疗效，所以应进一步开展三期临床试验，并且以65岁以上轻度AD患者为主要研究目标，增加Aβ、tau等病理产物的指标观察，更有助于探讨fornix-DBS临床疗效。

DBS治疗靶点除了NBM与fornix，最近还有研究报道在腹囊/腹纹状体(VC/VS)、前脑内侧束(MFB)给予DBS刺激，Scharre等〔36〕对3例AD患者进行DBS手术，并在VC/VS区域给予刺激18个月，结果发现3例患者的CDR-SB评分都较治疗前降低，脑内额叶皮层的代谢水平较前增高。该研究认为DBS可能是通过增加了额叶皮层的神经元活性改善了记忆。听觉恐惧反应的前脉冲抑制(PPI)是感觉运动门控的测量指标之一，受单胺能的调节，与多巴胺能的神经传导相关，研究表明认知障碍与PPI的缺损密切相关〔37〕，Panther等〔38〕通过对3例轻度AD患者的MFB区域给予脑深部刺激，结果发现与假刺激组相比，治疗组双侧中频刺激(60 Hz)时PPI缺损得到了改善，低频(20 Hz)或高频(130 Hz)刺激PPI未有明显改变，说明MFB-DBS可能是通过增加了多巴胺神经递质的传导，调节了受损的PPI，从而改善了认知缺损，并且具有频率依赖性。

综上，DBS治疗AD的临床疗效还有待进一步研究，DBS治疗AD的主要刺激靶点在NBM及fornix、NBM-DBS的作用机制可能是通过激活剩余的NBM区域神经元及调节脑内振荡活动，fornix-DBS的作用机制则可能是调节帕佩兹环路及DMN的活动。