紫杉醇治疗进展期胃癌的研究进展

张洋婷 郗艳丽 马洪波 徐斌

(1吉林医药学院公共卫生学院，吉林 吉林 132013；2吉林省中医药管理局二级实验室)

胃癌在中国的发病率很高，超过半数的患者在初次诊断时就处于胃癌晚期，部分伴有不可切除的局部晚期或转移性疾病，预后一般很差。对胃癌晚期不可切除、复发或转移的患者，多采用系统化疗来提高生活质量和延长生存时间。虽然这种姑息疗法对进展期胃癌(AGC)患者的疗效被广泛接受，但是，目前仍没有建立统一的标准化疗方案。目前，临床上广泛应用于AGC的新化疗药物主要有4大类：氟尿嘧啶的前药口服剂的替吉奥胶囊(S-1)和卡培他滨(CAPE)；第三代铂类的奥沙利铂(OXA)；拓扑异构酶抑制剂的伊立替康(CPT-11)；紫杉类的紫杉醇(TAX)和多西TAX(DTX)。TAX是从红豆杉树皮中提取到的一种生物碱，其作用机制是促进微管蛋白聚合形成稳定且过量的微管，进而抑制微管解聚，导致细胞分裂抑制、细胞周期停滞和凋亡，从而发挥抗肿瘤活性。无论是单药治疗或者联合其他化疗药物，TAX均显示出良好的疗效及安全性。本文对TAX治疗AGC的相关研究进行综述。

1 单药TAX

对于应用氟尿嘧啶联合铂类方案无效的AGC患者，紫杉类药物和CPT-11是两个主要的治疗选择。Hironaka等〔1〕开展了Ⅲ期随机临床试验，比较了TAX和CPT-11对AGC患者的疗效。含有219例患者的研究结果显示，TAX组在中位总生存期(mOS,9.5个月)、中位无进展生存期(mPFS,3.6个月)和有效率(20.9%)评价参数上，均高于CPT-11组，分别为8.4个月、2.3个月和13.6%(P>0.05)；常见的不良反应如白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血，CPT-11组不良反应发生率高于TAX组，但P>0.05；TAX组还发生感觉神经病变，但发生率低，CPT-11组则出现腹泻和低钠血症。总体来说，TAX和CPT-11在总生存期上无统计学差异，均可作为AGC患者二线治疗方案，但两者的毒性有所区别，可据此选择适合患者的方案。相较于联合方案，单药TAX的相对危险度(RR)较低，因此，对于因生活质量偏低无法耐受全身化疗的AGC患者，单药TAX治疗是一种可行的治疗措施。

2 联合用药

对于复发或不可切除的晚期胃癌患者，多采用联合、系统的化疗方法，通过各个药物不同的抗肿瘤途径，以取得更好的疗效。

2.1双联疗法 在日本，S-1联合顺铂是治疗AGC患者的标准化疗方案。Mochiki等〔2〕首次比较了S-1联合TAX与S-1联合顺铂对不可切除和(或)复发的AGC患者的疗效和安全性，进行了多中心、Ⅱ期前瞻性随机试验。研究表明，S-1联合TAX与S-1联合顺铂的RR值相近(52.3% vs 48.7%)，mPFS(9个月 vs 6个月)和mOS(16个月 vs 17个月)无统计学意义。与S-1联合TAX的方案相比，S-1联合顺铂的血液学毒性发生率较高，厌食症和恶心发生率很高。而S-1联合TAX方案，除了由TAX引起的周围神经病变外，胃肠道反应低，抗肿瘤活性高。另外，顺铂的化疗方案需住院进行水合作用以降低肾毒性，而S-1联合TAX则可在门诊进行，且对于肾功能受损，不能接受铂类为基础化疗方案的患者，S-1联合TAX是很好的选择。另外，Gong等〔3〕进行了TAX联合CAPE作为AGC患者的一线化疗的多中心、Ⅱ期前瞻性研究。研究纳入195例符合标准的AGC患者，其中175例可评价化疗疗效反应，客观RR达到34.8%，mOS接近1年(354 d)，最常见的非血液系统毒性为脱发，中性粒细胞减少症发生率较低，由TAX引起的神经毒性症状也是轻微的；无疾病进展的45例患者接受CAPE的单独化疗后，发现患者mOS(531 d)时间更长。研究显示，该方案对大多数患者是可耐受的，TAX联合CAPE用药时，具有协同效应。因此，TAX联合CAPE作为AGC患者的一线化疗方案是非常有前景的。此外,Yuan等〔4〕研究TAX联合CAPE作为一线化疗对AGC或复发胃癌患者的疗效。研究发现RR为22.2%，疾病控制率(DCR)达88.9%，mOS和不良反应与Gong等〔3〕的结果基本一致。

2.2三联疗法 近年来，三联疗法对胃癌患者的RR和生存率有着积极和重要的影响。其中，一项大型的随机Ⅲ期临床研究〔5〕表明，DTX、顺铂和氟尿嘧啶联合(DCF)的三联疗法可显著提高RR，延长生存时间，但由于严重的不良反应而未被作为标准化学疗法。另外，越来越多的患者期望在门诊进行化疗,以便最小程度影响他们的正常生活,这就要求化疗方案存在相对轻微不良反应的同时，还应易于在门诊进行。Kimura等〔6〕就顺铂、S-1联合TAX的三联疗法对AGC患者进行了Ⅰ期临床研究，得到TAX的推荐剂量为70 mg/(m2·d)，S-1为80 mg/(m2·d)，顺铂为30 mg/(m2·d)，RR可达到50%，DCR达100%；且相较于DCF，它有较轻的血液系统毒性。具有安全、有效、可在门诊进行的优点，因而被认为是非常有前景的治疗选择。Zhang等〔7〕评价了TAX、顺铂和氟尿嘧啶联合(PCF)疗法对AGC的有效性和安全性及作为一线或二线疗法的实用性。研究认为，一线疗法的mOS为12.0个月，而二线为7.3个月；一线、二线疗法的RR分别为40%和22.6%；不良反应主要为中性粒细胞减少，嗜中性粒细胞减少发生率只有9.3%，非血液系统的毒性较轻微。与DCF的联合疗法相比〔5〕，PCF有着更低的不良反应发生率和更好的耐受性，且RR和生存率与DCF相同。另外，研究显示PCF作为二线疗法，对于没有接受紫杉类为基础化疗或以铂类为基础化疗无效的晚期胃癌患者有很好的疗效。Li等〔8〕对治疗AGC的方案进行了有效性和安全性的比较。其中一个方案是以TAX为基础，联合顺铂和氟尿嘧啶；另一个方案以OXA为基础，联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶。研究入选了94例患者，两种试验方案的总体RR分别为48.0%和45.5%，DCR分别为82.0%和81.8%，中位生存期(MSTs)分别为10.8和9.9个月，1年的总体生存率分别为36.0%和34.1%。以上结果，二者均无统计学差异，说明这两种试验方案治疗AGC疗效相当。但二者的不良反应却不同，在以TAX为基础的治疗方案中，最常见的不良反应为贫血、恶心、呕吐和脱发；而在以OXA为基础的试验方案中，最常见的不良反应为贫血、神经毒性和中性粒细胞减少。因此，医生可根据患者对不良反应的耐受情况，个体化地选择最佳方案。

3 腹腔转移治疗

胃癌不能手术的患者，约一半的病例会发生腹膜转移，引起很多并发症，如恶性腹水、肾盂积水、阻塞性黄疸等。还有些患者由于严重的胃肠道症状，给予的口服药物摄入量不足，达不到治疗效果。以上两类患者在进行一线化疗失败后，由于病情进展迅速，没有机会接受二线化疗，预后极差。Iwasa等〔9〕研究了氟尿嘧啶、亚叶酸钙和TAX对胃癌腹膜转移伴巨大腹水或口服摄入量不足的患者化疗疗效，得出该联合方案在2个周期的总体完成率达92%，伴恶性腹水的25例患者中，5例完全有效(CP)，6例部分有效(PR)，总体腹水RR为44.0%；一线治疗的mOS为9.5个月；主要的毒性为中性粒细胞减少，白细胞减少，乏力和贫血，多数可被患者接受。总之，该方案可很大程度上改善巨大腹水患者的临床急性症状，增加进行二线化疗的机会，改善预后。

除了TAX本身分子量大和疏水性，很难被腹膜腔吸收，在腹腔停留时间长，可直接渗透进腹腔内肿瘤块的特性外，极好的药代动力学特征也是TAX被用于腹膜化学疗法的主要原因。Kurita等〔10〕将不同浓度的TAX(40、60、80、90、100 mg/m2)腹腔注射到患者体内后，于给药后4、8、12、24、48 h各测一次血清和腹水中TAX的浓度。研究得出推荐剂量为80 mg/m2，毒性限制剂量为90 mg/m2，注射后48 h，腹水中TAX浓度比血清中高大约1 000倍，这是TAX的脂溶性和分子量大造成的。这一结果提示，长时间停留在腹腔内高浓度的TAX可有效发挥抗肿瘤作用，对于提高AGC伴腹膜转移患者的生存时间有利。Kitayama等〔11〕回顾性分析表明，腹腔注射TAX作为辅助化学疗法对AGC伴腹浆转移患者是有益的。5年总体生存率为88.2%，病例均未观察到淋巴结复发，推测可能的原因是TAX经腹腔注射后，到达淋巴结区域，有效抑制微转移或孤立的肿瘤细胞生长。提示腹腔注射TAX可能提高AGC伴浆膜转移患者预后。Yamaguchi等〔12〕对胃癌伴腹膜转移且肉眼可见肿块的患者进行了Ⅱ期临床研究，给药方案为静脉和腹腔注射同时给予TAX，联合口服S-1。由于静脉给予的抗肿瘤药不能完全通过腹膜浆液屏障，致使到达扩散肿块的剂量不充足，因此不能完全发挥抗肿瘤作用。而通过腹脏重复给药的方式，可加大直接作用于腹膜内肿块的剂量，从而诱导肿瘤缩小。研究发现，1年的总体生存率为77.1%，2年总体生存率为44.8%，mOS为17.6个月；主要的毒性反应为中性粒细胞和白细胞减少，非血液系统毒性相对较轻。因此，该化疗方案对AGC伴腹膜转移的患者是安全有效的。

4 新剂型TAX

TAX虽然有很高的抗肿瘤活性，但严重的过敏反应和神经毒性限制了其临床应用。这是由于TAX水溶性很低，临床应用时需将其溶于无水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油的混合溶媒中，该溶媒在体内分解代谢时，会释放出组胺，从而引起不同程度的过敏反应及神经毒性。为了提高其临床应用的安全性，TAX的新剂型陆续被开发应用。注射用TAX(白蛋白结合型)是用高压振动技术将TAX和白蛋白制成纳米微粒TAX冻干粉剂，使用时注入生理盐水，形成悬浮液，可直接静脉滴注。它以人血白蛋白作为药物载体，利用白蛋白结合-释放的特征，促进TAX进入肿瘤细胞内，从而发挥抗肿瘤活性。该新剂型可直接与肿瘤细胞作用，增加化疗疗效；另一方面去除了溶剂聚氧乙烯蓖麻油，无需对患者进行预防过敏反应的预处理治疗，可安全提高TAX的剂量。龚继芳等〔13〕研究了注射用TAX(白蛋白结合型)治疗AGC患者的疗效，选择25例AGC患者，该研究总体获得7.9个月的中位至死亡时间，有较好的挽救治疗效果，不良反应可耐受，但其临床治疗剂量仍有待进一步研究。

动物研究表明，脂质体可将更多的TAX转入肿瘤组织中，从而发挥更好的抗肿瘤活性。Chen等〔14〕研究了每周给予脂质体TAX联合S-1的疗法对于AGC患者的疗效。发现RR为25%，DCR达87.5%，mOS为10.6个月；最常见的不良反应为中性粒细胞减少和贫血。脂质体TAX提高了疗效，显著降低了毒性，有更好的耐受性。而Xu等〔15〕对脂质体TAX和溶于聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的混合溶媒中的TAX对AGC患者疗效进行了临床比较，得出二者的RR无统计学差异，但相较于传统TAX，脂质体TAX可降低发生超敏反应和神经毒性的可能性。而且给予脂质体TAX同样不需要预防过敏反应的预处理治疗，适合不能耐受大剂量激素的患者。

综上，中性粒细胞减少症是应用TAX全身化疗常见的血液系统毒性。近来一些研究表明，中性粒细胞的减少可能与患者体内TAX剂量强度有关。Shitara等〔16〕回顾性分析发现在早期治疗周期中，中性粒细胞减少症或可作为充足的TAX剂量强度的替代标志。另一项研究结果提示，根据患者中性粒细胞水平来个体化给予TAX剂量，可能提高TAX的疗效〔17〕。目前，对于AGC还没有公认的“金标准”化疗方案，临床出于延长生存时间、改善症状、提高生活质量的目的，根据患者的生活质量状况及对药物耐受情况，个体化选择TAX单联、双联、三联或联合分子靶向药物的化疗方案。总而言之，现阶段TAX治疗AGC的疗效优异。