冠状病毒TGEV 通过IRE1 途径拮抗microRNA miR-27b 的抗病毒作用

通常研究人员按照RNA 分子翻译蛋白的能力将其划分为信使RNA（Message RNA，mRNA）及非编码RNA（Non-coding RNA，ncRNA）。非编码RNA 根据长度分为两类：长非编码RNA（即长度超过200 bp的lncRNA）和短RNA（长度小于50 bp）。短RNA 又包括：干扰小RNA（siRNA）和微RNA（miRNA）等。miRNA 是一类由内源基因编码的长度约为18～36 个核苷酸的非编码单链RNA 分子，通过与靶标mRNA的3'端非翻译区（3'-untranslated region，3'-UTR）特异性结合，从而引起靶标mRNA 分子的降解或翻译抑制，在动植物中参与转录后基因表达调控。越来越多的研究表明， miRNA 在病毒感染和免疫调节中起着重要作用。

猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）是一种肠道冠状病毒，在哺乳仔猪中引起高发病率和高死亡率。尽管研究人员对miRNA 的功能已有一定程度的探索，但这些分子在冠状病毒感染中的作用以及冠状病毒调控miRNA 的分子机制仍不清楚。近期发表于《Science China Life Sciences》上的“Coronavirus transmissible gastroenteritis virus antagonizes the antiviral effect of the microRNA miR-27b via the IRE1 pathway”研究论文报道了体外表达miRNA 中的miR-27b-3p 能够发挥抗TGEV 的作用，而作为冠状病毒的TGEV 通过内质网应激的肌醇依赖内质网至细胞核信号激酶1（IRE1）途径抑制miR-27b-3p 的表达，从而逃避宿主的免疫监视，并对宿主造成严重损伤。

该研究发现TGEV 感染的ST 细胞和仔猪中miR-27b-3p的表达均明显下调。进一步探索其机制，发现TGEV 感染后大量病毒蛋白在内质网上的合成、修饰和折叠，诱导细胞产生了内质网应激，其中定位于内质网膜上的IRE1 编码一种有效的转录因子X 盒结合蛋白1（Xbp1s）。Xbp1s抑制miR-27b-3p的转录并最终减少miR-27b-3p 的产生。TGEV 对miR-27b-3p 的抑制表达，使其靶标猪细胞因子信号转导抑制因子6（SOCS6）大量表达。SOCS 是一类在细胞信号转导过程中发挥重要作用的负调控因子，家族成员一共有8 个，主要通过抑制JAK-STAT 信号通路的活性而调节IL-6、IL-10、IFN 等30 多种细胞因子，而这些因子是机体抵抗外来病原体侵入的主要免疫防御分子。SOCS6 的高表达负反馈调节抗病毒细胞因子，控制这些防御分子的表达从而使病毒可以在细胞内大量复制。

IRE1α 作为高度保守的UPR 传感器，具有激酶和核糖核酸酶活性，在恢复细胞内环境稳态中起着关键作用。许多病毒已经进化出涉及IRE1 的策略来抑制信号通路，从而促进其的感染。抑制IRE1α 信号或siRNA 敲除可降低流感病毒（IAV）和丙型肝炎病毒（HCV）的复制率。IRE1α 通过调节IRE1 依赖性衰变（RIDD）途径和调节病毒RNA 翻译促进乙脑病毒（JEV）复制。该研究确定了TGEV 通过IRE1 增强病毒感染的另一种机制：降低内源性miR-27b-3p 的丰度。以往对miR-27b 的研究主要集中在癌症方面，这里miR-27b的过度表达抑制了冠状病毒（PEDV和TGEV）和猪轮状病毒（PoRV）的复制，表明miR-27b具有广谱抗病毒活性。当TGEV 介导的内质网应激发生时，IRE1 作为RNase，非常规地剪接编码有效转录因子Xbp1 的mRNA，Xbp1s 作为转录因子，抑制miR-27b的转录，从而抑制miR-27b-3p 的产生，对抗miR-27b的抗病毒作用。本研究结果揭示了冠状病毒逃避宿主抗病毒免疫反应的新机制。