CalliSpheres载药微球用于经支气管动脉化疗栓塞治疗晚期非小细胞肺癌

周士朝，杜晶磊，王 焱，贾 藩，薛文强，樊江波，于世平*

(1.山西医科大学医学影像学院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院介入治疗科，山西 太原 030001)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占肺癌的80%～85%[1-2]，因早期无明显症状，多数患者发现时已处于疾病中晚期而失去接受外科根治性手术的机会。随着介入放射学的发展，支气管动脉化疗栓塞(bronchial artery chemoembolization, BACE)逐渐用于治疗晚期NSCLC[3]。载药微球(drug eluting beads, DEB)是一种新型药物递送栓塞材料，可在栓塞肿瘤供血动脉的同时在肿瘤局部持续释放药物，现已广泛用于治疗肝癌等实体瘤，并取得了良好效果[4]。本研究观察CalliSpheres 用于DEB-BACE治疗晚期NSCLC的效果及其安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月—2021年12月26例于山西医科大学第二医院接受采用CalliSpheres 行DEB-BACE的NSCLC患者，男22例、女4例，年龄54～84岁、平均(67.5±9.2)岁；24例有咳嗽、咳痰或呼吸困难等症状，11例伴不同程度咯血；TNM分期Ⅲ期19例，Ⅳ期7例；美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分0分3例，1分14例，2分9例；18例为单发病灶，8例存在2个病灶；24例中央型，2例周围型；15例鳞癌，7例腺癌，4例混合型；6例既往接受化学治疗、2例接受靶向及免疫治疗，18例未经治疗。纳入标准：①年龄18～85岁；②经病理确诊NSCLC；③肿瘤TNM分期Ⅲ、Ⅳ期；④既往接受放射、化学、靶向、免疫等治疗后局部进展；⑤ECOG评分≤2分；⑥估计存活时间≥6个月；⑦无介入治疗禁忌证。排除标准：①广泛肺外转移，病情进展快；②严重肝、肾功能及凝血功能障碍；③对比剂过敏；④未见明确肿瘤供血动脉。

1.2 仪器与方法

1.2.1 制备DEB 以20 ml注射器抽出7 ml CalliSpheres(100～300 μm，江苏恒瑞)静置，待微球全部沉淀后排出上清液。将化疗药物(鳞癌：铂类药物；腺癌及其他病理类型：伊立替康+铂类药物)溶解于5%葡萄糖溶液，抽入装有微球的注射器中，充分混匀后静置30 min；最后按约1∶1经三通管将对比剂(碘克沙醇，320 mgI/100 ml)抽入其中，混匀后静置5 min备用。

1.2.2 DEB-BACE方法 采用Philips FD20数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)机为介入引导设备。以改良Seldingers技术穿刺右股动脉，置入5F动脉鞘(Terumo)，以5F-cobra导管、胃左动脉导管、RH导管等行支气管动脉造影，必要时行肋间动脉、胸廓内动脉、膈动脉、甲状颈干及其分支血管造影，以明确肿瘤供血动脉；采用同轴导管技术将微导管(1.8F、2.2F，Terumo)超选入肿瘤供血动脉远端，再次造影明确肿瘤染色后以DEB进行栓塞，以对比剂停滞3～4个心跳周期作为栓塞终点。

术后予常规对症治疗。以3～4周为1个治疗周期，并根据病情酌情再行DEB-BACE，对同一病灶治疗3～4个周期。

1.3 观察指标 术后1、3个月复查胸部CT，根据改良实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)评估效果，即完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)及疾病进展(progressive disease, PD)，计算客观缓解率(objective response rate, ORR)及疾病控制率(disease control rate, DCR)：ORR=(CR+PR)/总例数×100%，DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%[5]。参照《常见的不良事件标准》第4版[6]评定不良反应。根据随访结果，以Kaplan-Meier生存曲线统计无进展生存期(progression-free survival, PFS)及总生存期(overall survival, OS)。

2 结果

2.1 疗效 对 26例共施行57次DEB-BACE，其中3例1次、17例2次、4例3次及2例4次DEB-BACE；术中均成功栓塞肿瘤供血动脉，手术成功率100%(57/57)。

术后1个月5例CR、14例PR、6例SD、1例PD，ORR为73.08%(19/26)，DCR为96.15%(25/26)；术后3个月3例CR、12例PR、9例SD、2例PD，ORR为57.69%(15/26)，DCR为92.31%(24/26)。见图1、2。

图1 患者男，59岁，右肺上叶尖段及后段低分化鳞癌(Ⅳ期)，以CalliSpheres行DEB-BACE A.术前胸部增强轴位纵隔窗CT图示右肺上叶尖段及后段8.9 cm×8.1 cm实性肿块，不均匀强化，其内见小片状无强化坏死区； B.术前支气管动脉造影图示明显肿瘤染色(箭)； C.栓塞后复查造影图示肿瘤染色基本消失(箭)； D.术后1个月复查胸部增强轴位纵隔窗CT图示病灶明显缩小(箭)

图2 患者男，70岁，左肺上叶舌段混合型肺癌(ⅢA期)，以CalliSpheres 行DEB-BACE A.术前胸部增强轴位纵隔窗CT图示左肺上叶舌段5.9 cm×6.6 cm团块状软组织密度影，边界不清，强化不均匀，其内见小片状无强化坏死区； B.术前支气管动脉造影图示明显肿瘤染色(箭)； C.栓塞后复查造影图示肿瘤染色消失(箭)； D.术后3个月复查胸部增强轴位纵隔窗CT图示病灶明显缩小(箭)

2.2 治疗安全性 本组患者均耐受治疗，术中均未见不良反应。术后18例恶心、12例呕吐、10例咳嗽、8例白细胞降低、7例发热、7例疼痛(胸痛)、3例全身乏力、2例呼吸困难、2例血小板计数降低、1例感染，均为1、2级不良反应，予对症治疗后好转。

2.3 预后 术后随访3～31个月、平均(16.79±7.36)个月，期间4例患者因病情进展死亡，5例接受全身化学、靶向及免疫等综合治疗。术后3、6、12、24个月生存率分别为100%、100%、100%、84.62%(22/26)；PFS为3～18个月，中位PFS为9个月；OS为3～31个月，中位OS为17个月。见图3。

图3 接受以CalliSpheres行DEB-BACE的NSCLC患者PFS(A)和OS(B)的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

介入技术的不断发展为治疗各种肿瘤提供了新的选择。JIN等[7]回顾性分析513例晚期肺癌患者，其中264例接受BACE(BACE组)、249例接受全身化疗(全身化疗组)，结果显示BACE组治疗有效率高于、肿瘤标志物水平及不良反应发生率均低于全身化疗组，即BACE可使晚期肺癌患者获益更多。

传统BACE在灌注化疗药物后采用明胶海绵栓塞肿瘤供血动脉，以阻断肿瘤血供、提高局部药物停留时间、促进肿瘤坏死；但明胶海绵被吸收后肿瘤血管将再通而可能影响疗效，常需再次行BACE加以巩固。DEB为加载药物的新型栓塞剂，制备时通过包裹、吸附等方式将化疗药物装载至微球，可在阻断肿瘤供血的同时有效提高局部药物浓度，现已广泛用于治疗各种实体瘤。BARGELLINI等[8]对比观察以碘化油栓塞(n=160)与DEB栓塞(n=167)治疗肝癌的效果，结果显示DEB栓塞效果及安全性均更优。SHANG等[9]对比分析DEB(DEB组，n=30)与全身化疗(化疗组，n=30)治疗NSCLC疗效，发现DEB组ORR、DCR均高于化疗组，而PFS、OS显著长于化疗组。

与传统BACE相比，DEB-BACE可更缓慢、持续释放化疗药物，进一步提高局部药物作用时间，增强治疗效果。本研究结果显示，26例接受CalliSpheres DEB-BACE治疗的TNM Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者术后1个月ORR为73.08%(19/26)、DCR为96.15%(25/26)，术后3个月ORR为57.69%(15/26)、DCR为92.31%(24/26)；随访期间其中3例持续处于CR、12例持续处于PR状态，复查CT均见病灶明显缩小且其内存在低密度坏死区域，考虑肿瘤血管栓塞与化疗药物持续释放发挥协同作用而促进了肿瘤坏死。既往研究[3,10-11]报道，DEB-BACE联合靶向、免疫、消融及植入放射性粒子等系统治疗可延长生存期、改善患者生活质量。本组5例术后1、3个月时处于PR状态，对其行全身化疗、靶向、免疫等综合治疗，截止随访终点均存活，且处于PR状态。

本组术后常见不良事件包括恶心(18例)、呕吐(12例)、咳嗽(10例)，均为1或2级，经对症治疗后均得到有效缓解；患者消化系统反应及骨髓抑制现象相比全身化疗明显减轻，考虑主要与药物总量及非瘤组织内化疗药物剂量减少有关，提示以CalliSpheres 行DEB-BACE治疗晚期NSCLC较为安全。

脊髓动脉常与支气管动脉和肋间动脉共干，DEB-BACE术中可能因栓塞剂反流引起脊髓动脉异位栓塞，导致脊髓损伤甚至截瘫。术中应尽可能以微导管进行超选择后再行栓塞，直径<2.1F的微导管(1.7～1.8F)可显著降低导管对支气管动脉的刺激与损伤，并尽量避开肋间动脉、脊髓动脉，必要时可采用弹簧圈行保护性栓塞，以避免脊髓动脉异位栓塞。由于肺癌的占位及侵袭效应易致肺内支气管动脉-肺动脉异常分流，推荐使用300～500 μm微球进行栓塞。也有研究[12]认为DEB粒径越小，对远端末梢血管的栓塞效果越好、药物缓释作用越强，同时可大幅降低异位栓塞概率。本研究术中造影均未见明显支气管动脉-肺动脉异常分流，故选用100～300 μm DEB；部分多次接受DEB-BACE患者术中支气管动脉存在一定程度痉挛、狭窄，部分可见少量侧支循环，但均顺利完成后续治疗。

综上所述，以CalliSpheres行DEB-BACE治疗晚期NSCLC安全有效。但本研究为单中心回顾性观察，样本量少，且未设置对照组，亦未观察血清学相关指标及微球大小对治疗效果的影响，有待后续进一步完善。