热敏点三伏三九贴敷治疗寒湿痹阻型膝骨性关节炎临床观察*

邱明亮 罗文花 罗红梅 喻建平 朱卫娜

(1.江西中医药大学附属医院风湿病科，江西 南昌 330006；2.江西中医药大学临床医学院，江西 南昌 330004；3.九江市第三人民医院疼痛科，江西 九江 332000；4.江西中医药大学附属医院儿科，江西 南昌 330006)

骨关节炎(Osteoarthritis，OA)是一种退行性疾病，其特征是除了滑膜炎症外，还可出现关节软骨的损伤和退化，从而导致关节僵硬、肿胀、疼痛和丧失活动能力[1]。本病是老年人残疾的主要原因，给社会和家庭带来沉重的经济负担[2]。临床上，膝骨性关节炎(Knee osteoarthritis, KOA)最为常见[3]。现代医学对于本病尚无特效药物。慢作用抗骨性关节炎药物，如硫酸氨基葡萄糖、双醋瑞因，虽作为一线推荐用药，但疗效并不确切[4]。二线药物，如非甾体类抗炎药(NSAIDs)、度洛西汀、曲马多、对乙酰氨基酚等西药，可用于控制疼痛症状，改善功能[2]。然而，上述药物可能存在胃肠道反应、成瘾性等不良反应。非药物疗法中，传统太极被推荐用于KOA的治疗，而针刺、推拿、热疗等治疗手段也被有条件推荐[4]。三伏三九贴敷疗法，作为中医外治疗法中的一部分，是否可以应用于KOA的治疗，改善其症状及预后，值得进一步研究。

大多数KOA患者存在新的病理反应点，即“热敏点”[5]。本课题组前期研究发现，热敏点三伏天贴敷疗法，对于寒湿痹阻型KOA可能有效[6]。本研究拟在三伏贴敷疗法基础上，加用三九贴敷治疗，验证其效果，并进一步观察其对免疫系统中T淋巴细胞的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年6月—2019年7月就诊于江西中医药大学附属医院风湿病科的120例寒湿痹阻型骨性关节炎患者，按照随机数字表法，随机分为治疗组(热敏点贴敷治疗)、对照组(传统穴位贴敷治疗)，每组60例。治疗组中，1例因发生皮肤水泡症状退出研究；对照组中，1例发生皮肤水泡症状退出研究，1例因疗效不佳要求退出研究。治疗组59例中，女性37例(62.71%)；平均年龄(65.23±5.12)岁；平均病程(10.12±2.56)年。对照组58例中，女性35例(60.34%)；平均年龄(63.58±5.02)岁；平均病程(11.12±1.26)年；2组之间性别、年龄、病程差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断采用美国风湿病学院和/或欧洲抗风湿病联盟关于KOA的分类标准[7,8]。中医诊断标准参照国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》[9]中骨痹的诊断标准；中医辨证标准参照国家中医药管理局医政司2010年颁发的《22个专业95个病种中医诊疗方案(合订本)》[10]骨痹中寒湿痹阻证的诊断标准。

1.3 纳入标准 (1)符合西医膝骨性关节炎诊断标准；(2)符合中医辨证为寒湿痹阻证诊断标准的患者；(3)年龄在38～80岁；(4)患者知情同意，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)对本药及热敏灸不耐受，出现严重过敏症状者；(2)合并手或髋骨性关节炎者；(3)炎性关节病、关节外伤等导致的继发性骨性关节炎者；(4)晚期严重关节畸形、功能丧失者；(5)局部皮肤破损，不适合三伏贴和热敏灸者；(6)妊娠或哺乳期女性；(7)有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重疾病者；(8)精神病者；(9)怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或者根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况，如工作环境经常变动等易造成失访的情况。

1.5 治疗方法 参照欧洲骨质疏松症、骨关节炎和肌肉骨骼疾病临床和经济方面学会(ESCEO)2016年KOA指南推荐[11]，所有患者规范使用口服药物：第一阶段，硫酸氨基葡萄糖等作为背景治疗，短期予对乙酰氨基酚抗炎止痛；第二阶段，如疼痛症状无法控制，予间断口服NSAIDs药物。

1.5.1 治疗组 行热敏点三伏三九贴敷疗法。在初伏开始的第1天，在所有患者的膝关节周围参照《热敏灸实用读本》[12]进行穴位热敏探查，并标记热敏点。用点燃的纯艾条，以患者病位附近的经穴、压痛点、皮下硬节等反应物部位为中心，3 cm为半径的范围内，距离皮肤2 cm左右施行温和灸。当患者感受到“艾热” 向皮肤深处灌注时，此点即为热敏点。重复上述步骤，直至所有的热敏点被探查出。后续于当年初伏、中伏、末伏的第1天，在热敏点进行三伏贴贴敷治疗。在初九开始的第1天，探查所有热敏点，后续于当年初九、中九、末九的第1天，在热敏点处予三九贴贴敷治疗。共贴敷6次。

1.5.2 对照组 行传统穴位三伏三九贴敷疗法。在初伏开始的第1天，在所有患者的膝关节周围模拟行热敏点探查。后在传统穴处(包括血海、内外膝眼、丰隆、足三里、委中、大椎、命门、肾俞)，分别于当年初伏、中伏、末伏的第1天予三伏贴贴敷治疗。在初九开始的第1天，模拟探查所有热敏点后，在上述传统穴处，分别于当年初九、中九、末九的第1天，予三九贴贴敷治疗。

三伏贴/三九贴由麻黄、干姜、细辛、延胡索、五加皮、生白芥子等组成，江西中医药大学附属医院制剂室提供。

1.6 观察指标 在治疗前，三伏三九贴敷治疗后，分别进行中医证候积分量表[国家中医药管理局医政司，《22个专业95个病种中医诊疗方案(合订本)》[10]，2010年]及西安大略麦马斯特大学骨性关节炎指数可视化量表(WOMAC)评分；(2)在治疗前后，收集患者静脉血6 mL，离心后(离心半径10 cm，3000 r/min,离心5 min)留取血清，经酶联免疫吸附法(ELISA)测定肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素(Interleukin，IL)-1β、IL-6的表达；(3)在治疗前后，收集患者静脉血6 mL，经流式细胞术，测定CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞计数。

1.7 疗效判定标准 疗效评定标准参照国家中医药管理局医政司《22个专业95个病种中医诊疗方案(合订本)》[10]疗效评定标准，分为临床治愈、显效、有效、无效4级，具体如下：临床治愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%～<95%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%～<70%；无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。积分下降分数比=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分，治疗总有效率=(临床治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 中医证候疗效比较 与对照组比较，治疗组可明显改善中医证候，差异有统计学意义(χ2=3.291，P=0.048<0.05)。见表1。

表1 2组寒湿痹阻型骨性关节炎患者中医证候疗效比较 [例(%)]

2.2WOMAC评分比较 与治疗前比较，治疗组经治疗后，WOMAC评分明显下降，差异有统计学意义 (t=41.949，P=0<0.05)；与治疗前比较，对照组经治疗后，WOMAC评分明显下降，差异有统计学意义(t=32.371，P=0<0.05)。治疗后与对照组比较，治疗组WOMAC评分更低，差异有统计学意义(t=-2.007，P=0.047<0.05)。见表2。

表2 2组寒湿痹阻型骨性关节炎患者治疗前后 WOMAC评分比较 分)

2.3 对炎症细胞因子的影响 与治疗前比较，治疗组经治疗后IL-1β表达水平明显降低，差异有统计学意义(t=16.427，P=0.001<0.05)；与治疗前比较，2组经治疗后IL-6、TNF-α的表达水平均有下降趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，治疗组经治疗后，其IL-1β表达水平明显下降，差异有统计学意义(t=-2.45，P=0.026<0.05)；与对照组比较，治疗组经治疗后，其IL-6、TNF-α的表达水平均有降低趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组寒湿痹阻型骨性关节炎患者炎症细胞因子的比较

2.4 对T淋巴细胞亚群计数的影响 与治疗前比较，2组经治疗后，其CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞计数及CD4+/CD8+比值比较，差异均无无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，治疗组经治疗后，其CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞计数及CD4+/CD8+比值，比较差异均无无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组寒湿痹阻型骨性关节炎患者T淋巴细胞亚群计数的比较

3 讨论

膝骨性关节炎(KOA)是以膝关节软骨的变性、破坏和骨质增生为特征的慢性关节病。寒湿偏重的KOA以寒湿邪为主导，夹杂风邪，其主要表现在关节疼痛、肿胀、屈伸不利、关节畏寒，遇热可缓，遇寒则加重[13]。基于以上特点，治疗应以温阳散寒祛湿的治疗方法来防治膝关节骨性关节炎，减轻疼痛。

“夏练三伏，冬练三九”“春夏养阳”“秋冬养阴”是指顺应自然的规律来调和阴阳。夏天，机体阳气胜于外而虚于内，通过温阳药物敷贴相应穴位，并借助三伏天隆盛的阳气以扶阳驱寒；冬天是天寒地坼，万木凋零，为生机潜藏的季节，人体阳气也随着自然界的转化而潜藏于内，故冬季养生应顺应自然界的规律，并借用药物的作用以敛阴护阳。因此我们选择在三伏三九天贴敷来治疗KOA。区别于传统穴位，热敏点是经气传达的反应点，可产生放大效应，小刺激大反应，使经气传达周身，故热敏点是三伏三九穴位选择的有效穴位。

本研究结果发现，相较于传统穴位的贴敷治疗方法，热敏点贴敷疗法的有效率更高。在WOMAC评分上，热敏点贴敷治疗组评分下降更明显。因此，在热敏点三伏三九贴敷治疗KOA，相对于传统穴位治疗有突出优势，其研究结果与既往研究[5,6]结果一致。系统评价显示，热敏化腧穴悬灸治疗KOA效果亦显著[14]。再者，研究[15]显示，热敏灸联合中药汤剂治疗风寒湿性KOA效果明确。陈日新教授认为，热敏灸感与针刺产生的“得气感”和“气至”等经气活动一样，是人体经气激发与运行的表现，是人体内源性调节功能被激活的标志，能显著提高艾灸疗效[16]。究其原因，可能与热敏点的“小刺激大反应”有关联，经气传导感强，进而可有效减轻关节疼痛，改善活动受限等功能障碍。

IL-1β与OA密切相关。Attur M等[17]研究发现，OA患者外周血白细胞中的IL-1β表达水平与OA患者的疼痛评分及影像学进展的风险呈正相关，提示外周血白细胞中的IL-1β表达水平是预测OA患者疼痛程度及关节损伤程度的有效指标。Zhao Q H等[18]研究发现，相对于轻度KOA患者，中重度KOA患者滑膜组织中的IL-1β表达水平明显升高，提示IL-1β是评估KOA严重程度的有效指标。本研究发现热敏点治疗组可明显降低IL-1β的表达水平。热敏点三伏三九贴敷治疗，降低外周血中IL-1β的表达水平，改善其炎症状态，故可部分解释研究结果。

OA患者存在显著的免疫细胞改变，尤其是T淋巴细胞可能参与了OA的病理过程。Zhu W S等[19]研究发现，与健康对照组比较，OA组CD4+T细胞比例较高，且CD4+/CD8+比值升高。本研究中，2组治疗后，其CD4+比例均较治疗前有一定的升高趋势，但差异无统计学意义；而CD4+/CD8+比值，则2组变化不一。可能与治疗时间短及样本量较小，导致未能在具体客观的检验指标体现出来。再者，KOA作为一种膝关节的局部炎症性疾病，可能导致其外周血中的T淋巴细胞变化不显著。下一步应加大样本量及研究周期来系统评价热敏点三伏三九防治寒湿痹阻型膝骨性关节炎的临床疗效。同时，重点观察关节滑膜及滑液等组织中的客观指标变化，以期进一步客观评价热敏点三伏三九贴敷的疗效。