1例中医药逆转耐药非结核分枝杆菌肺病的治疗报告*

叶 庆

(成都市公共卫生临床医疗中心科教部中医研究室，四川 成都 610066)

非结核分枝杆菌肺病(NTM-PD)是一种感染性疾病，近年来在抗酸杆菌感染中的占比明显升高且无特效药物，对传统抗结核药物通常耐药，临床治疗很困难[1，2]。现将1例患者服用中药后逆转耐药的情况报告如下。

1 病例报告

蒋某某，女，60岁。2015年曾患肺结核，抗痨18个月后停药观察2年，仍有反复咳嗽及咯血，偶有发热，抗感染及对症治疗后有好转，但又出现胸痛。2018年9月18日外院CT显示右肺、左肺上叶(右肺为主)感染性病变，伴右肺中叶支气管扩张，较2017年2月15日成都市公共卫生临床医疗中心CT片病灶增多。2018年9月19日做痰培养(BAC)为阳性，显示非结核分枝杆菌(NTM)感染，药敏试验结果显示全耐药(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、左氧氟沙星、卡拉霉素、阿米卡星、利福布汀、卷曲霉素、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、莫西沙星、氯苯吩嗪)。

患者遂到中医门诊要求服用中药治疗，当时症状：咳嗽有痰，多为白色黏痰，偶有黄痰，时有咯血或痰中带血，稍感乏力、气促；无发热、盗汗，纳欠佳，大便不成形，2～3次/日；舌质淡红、暗，苔白腻，脉弦滑数乏力。中医诊断：咳嗽。病因：脾虚痰热。病机：患者曾感染肺痨，虽治愈，但已有耗气伤阴的基础，又感染外邪，郁于胸肺，致肺气不降，故咳嗽；邪气郁久化热，炼津为痰，故咳嗽有痰，偶见黄痰；痰与热合，滞于肺络，络伤则出血，故见咯血或痰中带血；邪热耗气，故见乏力气促；纳欠佳、大便不成形、舌质淡红暗、脉乏力，为脾气虚弱之象；苔白腻、脉滑数，为痰湿夹热之征。辨证：脾虚、痰热滞肺，治法：健脾化痰，清热凉血。拟定基础方：陈夏六君子汤化裁(黄芪30 g，党参20 g，茯苓20 g，白术15 g，法半夏15 g，陈皮15 g，浙贝母15 g，黄芩15 g，白茅根30 g，赤芍20 g，生地黄15 g，甘草5 g)。

坚持服用上述中药3个月后，患者症状明显减轻，咳嗽少痰，偶有少量痰血，无乏力和气促，纳可，大便成形。于2018年12月25日复查药敏试验，显示对乙胺丁醇(高浓度)和氯苯吩嗪敏感，其余耐药。仍以上方化裁用药，2019年4月5日、5月20日痰液BAC培养均为阳性(非结核分枝杆菌)，到6月21日药敏试验报告：对利福平(高浓度)、乙胺丁醇(高浓度)、莫西沙星(高浓度)、卡那霉素(高浓度)、利福喷丁(高浓度)、利福布汀、克拉霉素敏感，对异烟肼、链霉素、左氧氟沙星、阿米卡星、卷曲霉素、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、力克肺疾、氯法齐明耐药。

因患者惧怕服用西药，仍要求继续服用中药。虽然症状有好转，但是胸部CT无明显变化，建议患者加用西药治疗。患者同意后，于2019年7月9日选用敏感药物利福平、乙胺丁醇、莫西沙星、克拉霉素抗感染，1个月后患者症状缓解，偶有头晕，胸部CT显示病灶略有吸收。因为无痰，未做痰培养。2个月后患者症状消失，4个月后CT显示病灶明显吸收。2020年3月31日复查痰液BAC培养阴性。2020年6月复查BAC仍为阴性。于2020年12月停药，共服药18个月。2021年3月16日复查痰液BAC培养仍为阴性，CT报告：右肺、左肺上叶(右肺为主)见斑片、斑点、条索影，病灶密度不均，边界模糊；气管及主支气管通畅，右肺中叶部分支气管稍扩张；纵隔内未见肿大淋巴结影；心影稍大；双侧胸腔未见积液征象；较前片病灶稳定。见图1。

图1 治疗前和治疗4个月后CT图像对比

2 体会

NTM是广泛存在于水、土壤和灰尘等自然环境中的一类分枝杆菌，NTM 感染常发生在有慢性基础肺部疾病及免疫抑制的人群中，通过呼吸道、胃肠道和皮肤等途径侵入人体后，其致病过程与结核病相似，病理所见也与结核病无很大差异[1]。因此，在没有先进的检测方法之前，常经验性将其当作结核病来治疗。

非结核分枝杆菌肺病近年来逐步得到重视。随着实验室诊断技术和方法的进步、免疫抑制人群增多、人口老龄化及环境暴露的增加，由非结核分枝杆菌引起的疾病发病率和患病率逐年上升。我国结核病流行病学调查资料显示，NTM的分离率在1990年为4.9%，2000年为11.1%，到2010年已升至22.9%[2]。在日本从1970年—2010年，NTM相关病死率也呈逐年增加的趋势。由于治疗药物的体内外敏感性并不一致，使其治疗更加困难，也为治疗方案的研究带来了更大的挑战[3，4]。

国内有学者对242例NTM-PD分析治疗结局及影响因素，结果发现非结核分枝杆菌耐药率高，总体治愈率为 58.7%，Logisitc 回归分析显示发热[OR=3.067，95%CI(1.223，7.688)]、乙胺丁醇(EMB)耐药[OR=2.741，95%CI(1.448，5.191)]、支气管扩张[OR=2.781，95%CI(1.469，5.263)]及未规律治疗[OR=3.700，95%CI(1.859，7.364)]是影响治疗结局的危险因素。发热、EMB 耐药可能增加治疗难度；NTM-PD 治愈率低，与支气管扩张、未规律治疗相关[5]。

中医药对NTM-PD的治疗探讨比较少。张红梅等[6]回顾性分析了108例非结核分枝杆菌肺病患者的临床特点及中医辨证分型情况，结果发现NTM肺病好发于中老年人，菌种多见脓肿分枝杆菌、胞内分枝杆菌，易合并支气管扩张、艾滋病、慢性乙肝、慢性阻塞性肺疾病等并发症，中医辨证分型以肺阴亏虚为主，其次为气阴两虚型、阴虚火旺型、肺脾气虚型、肺肾阴虚型。有医家[7]认为中药可起到增效减毒的作用，治疗组在对照组基础上加用抗痨合剂(十大功劳叶、百部、浙贝母、葎草、沙参、党参、黄芪、白及等)，结果发现在纤维病变、结节方面和空洞吸收方面治疗组优于对照组，率2组总有效差异有显著统计学意义(P<0.01)；中西医结合治疗后患者的CT影像学吸收较好。

本例患者属于老年人，之前又患过肺结核，免疫力比常人低，为NTM-PD易感人群。中医辨证脾虚为主、夹杂痰热，治以健脾化痰、清热凉血。方中黄芪、党参、茯苓、白术健脾益气，兼燥湿利湿，以除痰之源；法半夏、陈皮燥湿化痰，理气和胃，黄芩、浙贝清热化痰，治痰之标；白茅根、赤芍、生地黄凉血止血活血；甘草调和诸药，又能益气。有文献报道黄芩能逆转鲍曼不动杆菌耐药，可能与其消除耐药质粒有关[8]；黄芩煎剂及其肠道菌代谢产物均有抗菌作用，但代谢产物对沙门氏菌、痢疾杆菌和变形杆菌的作用均明显强于黄芩煎剂[9]；黄芩水煎液对产ESBLs及持续高产AmpC酶菌株有较好的抑菌作用[10]。浙贝母对外辅泵介导的金黄色葡萄球菌耐药性有抑制作用，逆转金黄色葡萄球菌的耐药性[11]。补气健脾中药能够提升机体免疫力，有效延缓甚至逆转细菌产生耐药性[12]。

本例中医药的治疗不仅明显改善了患者症状，而且逐步改善了其耐药状态，能够顺利服用西药杀菌，对于整个疾病的治愈起到了关键性作用。由此可见，中医药在一定程度上能够逆转NTM的耐药，但还需要今后的大样本验证。