意识障碍病人营养支持的研究进展

近年来人们对意识科学的关注度不断提高，意识障碍(disorders of consciousness,DOC)领域有了诸多新进展，美国和欧洲分别在2018年和2020年发布了新版DOC指南以指导临床实践。营养支持是DOC病人治疗的重要组成部分，但由于脑科学和营养学的复杂性，目前对规范化营养支持尚无定论，我国医护人员在DOC临床营养实践中仍存在一定的分歧和困惑。及时跟踪、了解各国科学家在该领域的探索性研究，有助于促进我国DOC规范化营养支持体系建设，提高临床实践水平。本研究就DOC营养支持进展作一综述，以供临床医护人员参考。

1 意识障碍概述

意识是指个体对自身或周围环境的认知能力，包括觉醒和觉知[1]。DOC是指病人对自身和周围环境刺激的觉醒感知能力不同程度降低或丧失[2]，包括昏迷、植物状态(vegetative state,VS)/无反应清醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome,UWS)、最小意识状态(minimally conscious state,MCS)[3]。昏迷是一种无法被唤醒的彻底无意识状态，病人双目闭合，没有正常的睡眠-觉醒周期，这种状态在急性脑损伤后通常持续几天或几周[4]。VS/UWS是一种无临床意识迹象的觉醒状态，病人可睁眼，但仅表现出反射性行为，因此被认为对自己及周围环境无意识[5]。相反，MCS病人表现出明确的非反射性皮层介导的行为迹象[6]，对环境刺激的反应不稳定但可重复发生[7]。尽管某些MCS病人可能会在一定程度上遵循命令，但却无法进行功能性交流。MCS的异质性现在已被认识到，因此可以根据病人行为反应的程度分为MCS+(能够遵循指令，产生可理解的言语和/或不完全准确的交流)和MCS-(只显示出自发的意识迹象，如疼痛定位或视觉追踪，却没有体现语言加工的行为)[8]。

2 营养评估

临床上DOC病人营养评估最常用的方法是实验室生化检查，如检测血清总蛋白、血清白蛋白、血清前白蛋白、血清转铁蛋白、血清视黄醇结合蛋白、血红蛋白、总淋巴细胞计数、降钙素原、尿素氮等[9-13]。此外，基于人体测量法如体重、身高、体质指数(body mass index,BMI)、上臂围(mid-upper arm circumference,MUAC)、小腿围(calf circumference,CC)和三头肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness,TSF)测量的人体成分分析也是评估DOC病人营养状况的有效指标[9,14-15]。DOC病人不能站和坐，有条件者可选用轮椅秤或吊秤来测量体重。虽然轮椅秤和吊秤目前在我国临床尚未普及，但轮椅秤在科研方面已有应用，吊秤也已有较多的专利发明[16]，临床推广前景可期。询问家属获得病人身高是可行、可靠的方法，由此获得的身高与实际身高之间的差异通常小于1%[17]。测量尺骨长度、膝盖高度而后根据特定方程来估算身高，这种方法由于实际身高和估算值存在偏差，不建议常规使用[18]。DOC病人因长期卧床易导致肌肉萎缩，BMI值会偏低，健康人群的BMI范围不适用于DOC病人。MUAC、CC与血清白蛋白水平、BMI呈明显正相关，DOC病人无法称重或测量身高时，MUAC、CC可作为BMI的替代测量指标，但DOC病人肌张力常偏高，健康人群的MUAC、CC正常值同样不适用于DOC病人[19-20]。DOC病人躺在床或座椅上，加大了TSF的测量难度，TSF的准确测量需经过专业培训掌握相应技能[16]。此外，根据《营养不良评定(诊断)标准全球领导人(global leadership initiative on malnutrition,GLIM)共识(2018)》[21]，肌肉质量的改变可作为人体成分评定(诊断)营养不良的重要指标，基于生物电阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis,BIA)、计算机断层扫描法(computed tomography,CT)、核磁共振法(MRI)、双能X线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DEXA)等的人体成分分析是评估DOC病人肌肉质量改变的适用手段[15,22-23]。其中，CT以及被分别视为测定脂肪质量(fat mass,FM)、非脂肪质量(fat-free mass,FFM) “金标准”的DEXA、MRI均因各自方法学缺陷，无法直接测定肌肉质量，且检测成本昂贵，CT、DEXA还会造成放射损伤；而BIA以欧姆定律为基础，利用人体组织结构或组成成分的不同电阻特性，结合水含量、人体密度以及年龄、种族和性别等相关生物学特性，通过系统分析计算出人体脂肪、肌肉、水分等各成分的含量，结果精确、操作简便、安全无创、成本低廉、用途广泛，可作为评估DOC病人肌肉质量改变的首选方法[24]。虽然目前国内外研究尚未给出DOC病人的BMI、MUAC、CC、TSF、肌肉质量理想值范围，但定期测量或可作为病人自身前后对比的参考[25]。

3 营养支持

美国肠外肠内营养学会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)指南建议，肠内营养(enteral nutrition,EN)是外伤性脑损伤病人的首选喂养方式[26]。欧洲肠外肠内营养学会(European Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ESPEN)指南也建议，能够耐受EN的危重病人不需要额外肠外营养(parenteral nutrition,PN)[27]。对于VS或MCS病人，Park等[14]认为定期给予合适配方的EN支持，也是一种可耐受的途径。但EN对消化道功能的要求较高，而DOC病人早期胃肠功能处于抑制状态，胃肠蠕动减弱，消化吸收能力下降，EN会增加病人的胃肠负担，也易导致反流、呕吐等不良反应，造成吸入性肺炎，增加康复治疗的风险[11]。

PN经静脉供应营养素，既不受病人胃肠道状况的制约，又能通过血液循环促进体内化学物质的合成并保障动态平衡。但PN不刺激胃肠道，肠黏膜易萎缩，导致肠道吸收功能减弱，引发医源性肠饥饿综合征，导致胃肠功能进一步受损；同时，大量营养物质快速直接进入血液易加重机体呼吸、循环负担，增加高代谢反应程度，也易引起血糖、血脂等剧烈波动，不利于脑功能的恢复[11]。

Fan等[28]对EN、PN、EN联合PN3种营养支持方式进行了随机对照试验，结果显示，早期EN联合PN治疗结果优于单一的EN或PN，病人免疫功能指标恢复得也更好。Ren[29]的研究也表明，与EN相比，早期EN联合PN可明显改善DOC病人的营养状况，保护胃肠道，减少并发症的发生。ESPEN指南中虽然指出能够耐受EN的危重病人不需要额外PN，但也强调如果无法达到EN治疗基础量，则应加用PN[27]。

3.1 肠内营养管饲途径 目前临床上DOC病人最常用的EN管饲途径是鼻胃管(nasogastric tube,NGT)[30]。《神经系统疾病肠内营养支持中国专家共识》[31]推荐DOC病人短期(2周内)EN首选NGT，有高误吸风险者选择鼻肠管(nasal jejunal tube,NJT)，长期EN在有条件的情况下选用经皮内镜下胃造口(percutaneous endoscopic gastrostomy,PEG)喂养。长期使用NGT会破坏正常的贲门功能、刺激胃黏膜，引起反流、误吸，也会损伤鼻翼，引起慢性鼻窦炎[25,30,32]，且NGT、NJT易错位、堵管、脱管，多次插管还易引起病人、家属的不适，同时增加医护人员的工作量，仅适用于短期治疗病人[16,25]。有研究对重型颅脑损伤的昏迷病人进行了NGT喂养和NJT喂养的效果对比，结果显示，NJT组尿素氮明显低于NGT组，血红蛋白、白蛋白均明显高于NGT组，误吸等并发症发生率明显低于NGT组，急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)评分明显低于NGT组，格拉斯哥昏迷指数(Glasgow Coma Scale,GCS)评分明显高于NGT组，提示在改善营养指标、降低并发症发生率、加快意识恢复方面，NJT喂养可能优于NGT喂养[33]。

PEG简单、安全、有效，相较于NGT，早期PEG能及时纠正DOC病人的营养不良，还能降低消化道出血[30,32]、胃食管反流[30,34]等并发症的发生率，是持续性VS病人最常用的EN管饲途径[25]，Inanç等[32]建议在适当情况下应更广泛推广使用。PEG和NGT对吸入性肺炎发生率的影响结果并不一致，宋蓉蓉等[35]发现PEG相对于NGT明显降低了肺部感染的发生率，但在黎樑等[30]的研究中，两组差异并无统计学意义。另外，尽管PEG是一种微创手术，但DOC病人在使用过程中仍发生了一些并发症，包括切口感染、出血、造口旁渗漏、导管移位、堵塞等[30,32]，甚至少见的十二指肠长时间瘫痪[36]。当使用PEG的持续性VS病人出现胃食管反流时，经皮内镜下空肠造口术(percutaneous endoscopic jejunostomy,PEJ)或可成为替代方案[25]。

3.2 肠内营养输注方式 注射器推注法是临床上传统的EN输入方式，但手工操作不易控制注入速度、压力等，易引起胃肠道等相关并发症。相对于注射器推注，肠内营养泵泵入的方式更安全、有效，其智能化地仿生输出、加热，使泵入时的容量、速度、温度具有准确性及可调性，可明显减少病人恶心、呕吐等胃肠道不良反应的发生，从而改善营养指标、提高免疫力、预防肠源性感染。肠内营养泵操作简便，还能提高护理人员的工作效率[37]。

肠内营养泵的输入模式选择尚未取得共识。目前临床上多选用持续匀速法，《神经系统疾病肠内营养支持中国专家共识》[31]也建议选用喂养泵进行持续喂养。持续泵入法使营养液匀速缓慢地进入消化道，能减少对消化道的刺激，避免腹泻、腹胀、消化道出血的发生，且有利于减少胃潴留，适用于昏迷卧床、胃动力缺乏病人[37]。但有研究指出，相较于持续式，改良优化的间断式(分5个时间段喂养，每次持续1 h，泵入速度5～10 mL/min)类似于正常饮食，更符合胃肠道的运动规律和生理特点，有助于恢复胃液正常的酸碱状态、降低肺部感染发生率[38]。还有研究认为，相较于持续式，“潮汐式”(营养液滴入10 s，暂停50 s，再滴入10 s，再暂停50 s，间歇性滴入)模拟胃肠道蠕动节奏，使胃内有暂停时间，不会增加反流误吸的风险，更适合DOC病人[39]。

3.3 肠内营养制剂 目前国内临床应用于DOC病人的EN制剂中，匀浆膳，以整蛋白为氮源的能全力、瑞能、瑞素等非要素制剂，以氨基酸或游离氨基酸与短肽为氮源的百普力等要素制剂较为多见。有研究对比了百普力、瑞能、瑞素3种制剂对DOC病人的疗效，结果显示，病人对短肽类(百普力)的耐受性较好，但血糖波动明显，而含ω-3脂肪酸的整蛋白类(瑞能、瑞素)对血糖波动的影响较小，其中瑞能还可明显缩短病人机械通气时间及重症监护室(ICU)住院时间[12]。也有研究对比了短肽类、整蛋白类、短肽联合整蛋白类3种制剂对DOC病人营养指标、胃肠道并发症情况的影响，结果显示，3组的营养指标变化差异无统计学意义，但短肽联合整蛋白类制剂能提高病人对EN的耐受性，明显减少胃肠道并发症的发生[40]。

病例报告提示，天然食物有助于DOC病人正常体重、骨骼肌以及意识的恢复[15]。由天然食物配制而成的匀浆膳，其营养成分与正常膳食相似，可有效改善DOC病人的营养状况，且其渗透压不高，对胃肠道刺激小，不易引起腹胀、腹泻等胃肠道不良反应，因含有膳食纤维，还可预防便秘。此外，由于价格相对其他EN制剂低廉，适合DOC病人长期使用，匀浆膳更易被家属接受[41]。匀浆膳可分为商品型和自制型，自制型又包括医院营养科自制和家属自制。相较于商品匀浆膳，有研究认为其他商品EN制剂成分及能量配比更全面、均衡，可能更利于保护病人肝脏功能、维持免疫屏障及降低高分解代谢，在控制高血糖、脑水肿及维持正常血浆胶体渗透压与颅内压方面更有优势，更适合DOC病人[42]。自制匀浆膳相对于商品匀浆膳可根据病人的病情、饮食习惯等有针对性地配制应季的平衡膳食，做到营养治疗的个体化，并能根据病情变化及时调整能量供应、膳食结构等，更加灵活方便，且价格更低廉。有研究对比了医院营养科自制匀浆膳、商品EN制剂应用于DOC病人的效果，结果显示，两组病人的营养指标、GCS评分比较差异均无统计学意义，提示医院营养科自制匀浆膳可提供与商品EN制剂类似的营养支持效果[41]。由于家属缺乏营养学专业知识，病人长期使用家属自制的匀浆膳相对容易导致营养不良。基于此，有专家根据《临床营养学》《中国居民膳食指南》《中国居民平衡膳食宝塔》设计了“自制匀浆制剂处方表”并进行应用，结果显示，家属按此表自制的匀浆膳符合病人生理要求，可提供类似医院营养科自制匀浆膳的营养效果，由于其取材方便、操作简单、经济实惠等特点，更适合出院DOC病人长期使用[13]。

4 小结与展望

营养治疗是DOC病人综合治疗中的重要组成部分，合理、有效的营养支持对于减少DOC并发症、促进神经系统修复至关重要。目前，临床尚缺乏规范化的DOC营养评估、营养支持方案，营养支持方式及肠内营养管饲途径、输注方式方面均未形成共识。现有研究多针对昏迷病人，关于VS/UWS和MCS的探索性研究少，主要为横断面调查或缺乏严格随机对照的小样本试验，且均未选用国际推荐的修订昏迷恢复量表(Coma Recovery Scale Revised,CRS-R)作为DOC评定工具。因此，在使用CRS-R进行DOC评定的基础上，进一步开展DOC尤其是VS/UWS和MCS的规范化营养支持研究很有必要。