心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗出血并发症的研究进展

潘华英，罗玲玲，杨梦娇，张 洲，任佳丽，王亚莉

心脏瓣膜置换术(HVR)是治疗心脏瓣膜病最根本的方法，瓣膜选择主要依据是病人的年龄，2017年欧洲心脏病指南(ESC)指出，对<60岁的拟置换主动脉瓣及<65岁拟置换二尖瓣的病人首选机械瓣膜[1]。2020年美国心脏病指南[2]年龄>65岁的病人才建议选择生物瓣。目前机械瓣膜是国内心脏瓣膜手术的主要选择[3]，病人术后需终身服用维生素K拮抗剂(VKA)进行抗凝治疗[2]。目前华法林仍是国内外应用最广泛的VKA长效抗凝药，是心脏机械瓣膜置换术(MHVR)术后抗凝的唯一选择[4]，华法林由于治疗窗窄、用药个体差异大、影响因素多等会导致出血、栓塞等并发症甚至危及病人生命，其中出血是国人HVR后抗凝治疗的主要矛盾[5]。现对国内外HVR术后病人华法林抗凝治疗相关出血现状、影响因素及减少MHVR术后并发症的方式进行综述，旨在为提升抗凝治疗安全性提供参考。

1 华法林抗凝治疗出血类型、部位及出血评估工具

1.1 华法林抗凝治疗出血的类型 华法林抗凝治疗相关的出血包括轻微出血(小出血)和严重出血(大出血)[6]。2020美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)口服抗凝药病人出血管理专家共识[7]中提到严重出血包括危及器官功能的出血，如颅内出血和其他中枢神经系统出血以及胸腔、气道、心包、腹腔内、腹膜后、关节内和肌内出血；轻微出血是指鼻黏膜出血、牙龈出血、胃肠道出血、皮肤瘀斑、月经过多、血尿、黑便等小出血，特别需要注意的是胃肠道出血被归类于轻微出血，但其能引起血流动力学改变，进而发展成严重出血。虽致命性出血和大出血至关重要，但轻微出血也不容忽视，虽然很多研究都只是观察到少量或轻微的出血事件但它们可以作为后续大出血的预警，最近轻微出血越来越受到重视，研究显示有轻微出血史病人发生大出血的风险增加了2.5倍[8]，并可能增加诊所的就诊次数以及急诊室的就诊次数，从而导致额外的支出。

1.2 华法林抗凝治疗出血的部位 抗凝相关严重出血的中枢神经系统出血是最危险、最严重的并发症，国内外都有相关的报道[9-11]。一项纳入了12个大型随机对照试验对44 757例接受VKA治疗的病人的研究中发生颅内出血485例(1.08%)[12]，虽然颅内出血相对其他部位出血发生率较低，但研究显示，一旦发生颅内出血，30 d内死亡率高达43.2%[13]，预后差，需引起重视。美国一项大型前瞻性初始队列研究[14]对华法林抗凝治疗目标国际标准化比值(INR)范围内的1 498例受试者进行研究，发生重大出血事件173例(8.44%)，主要出血部位包括胃肠道(104例)、泌尿生殖道(22例)、腹膜后(7例)、颅内(15例)等。伊朗的一项研究显示15.6 %处于目标INR范围内的病人也发生了出血并发症，最常见的部位是鼻出血(53%)，血尿和牙龈出血各占11%，胃肠道出血(10%)，阴道出血(4%)和结膜下出血(3%)[15]。国内学者也进行了大量研究探讨MHVR术后出血的情况，主要包括鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜瘀斑、消化道出血、血尿、眼结膜出血、月经量过多等，抗凝治疗所致凝血功能异常可增加围术期出血的风险，造成临床处理上的困难，其中女性病人涉及妊娠期抗凝治疗，因此产科医生更应多关注这种特殊类型的病人[16-18]。

1.3 出血评估工具 一项网状Meta分析[19]纳入了18项研究，涵盖了321 888人，分析了9种出血风险评估工具，包括ABC-出血评分、ATRIA、欧洲评分、GARFIELD-AF、HAS-BLED、HEMORR2HAGES、ORBIT、Shireman和mOBRI，其中欧洲评分、ABC-出血评分[20]和mOBRI的敏感性相对较高，但特异性较低，就敏感性和特异性而言，HAS-BLED是一种平衡的出血风险评估工具。但HAS-BLED评分的研究对象基本上都是心房颤动抗凝病人[21-23]。近年来有学者将HAS-BLED评分用于预测心脏手术后大出血风险的假设研究得出结论：HAS-BLED评分与心脏手术后大出血风险显著相关[24]。以上出血评估工具里面纳入的某些变量证实与华法林抗凝相关出血的影响因素一致，但目前仍没有专门针对MHVR术后抗凝出血的成熟评估工具，上述出血评估工具是否适用于MHVR术后抗凝病人的出血评估还有待进一步的研究考证。

2 MHVR术后华法林抗凝治疗出血影响因素

2.1 非遗传因素

2.1.1 抗凝强度 抗凝强度与血栓形成或出血等并发症的发生密切相关，其主要监测指标是INR，任何能引起INR值增加的因素都可能导致出血。研究表明与标准强度(INR,2.5～3.5)和低强度(INR,1.8～2.6)的抗凝治疗比较，D-二聚体指导下的VKA治疗调整降低了MHVR后中国病人的不良临床结局，低强度的VKA疗法确实减少了MHVR后中国病人的出血事件[25]。有研究提出INR变异性是出血事件的最佳预测因子[26]。另外，病人治疗范围内时间(TTR)与出血并发症风险增加有关[27-28]。

2.1.2 人口统计学和基线特征 研究显示，在真实世界环境中，与年轻病人相比，老年病人的目标范围百分比时间(PTTR)值明显较高[27-28]，尽管获得了更好的抗凝控制，但老年病人发生重大出血事件的风险仍高。虽然年龄是出血风险预测重要的因素，并被纳入出血风险评分[20,22]，但不同研究对年龄的界限不一致，所以很难界定年龄的阈值。除了高INR之外，合并高血压、糖尿病、外周血管疾病、充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺病是出血并发症的病人相关危险因素[29-30]。另外，心脏机械瓣膜病人华法林治疗期间的出血并发症与心房颤动相关[31-32]。泰国一项研究表明癌症是华法林相关大出血的独立危险因素[33]。美国一项研究也证实了接受抗凝治疗的癌症病人比非癌症病人经历更多的出血事件，其中胃肠道恶性肿瘤病人出血发生率高于其他类型恶性肿瘤病人[34]。出血事件的发生率与既往出血史显著相关[35]。

2.1.3 合并用药 研究显示同时使用华法林和某些抗生素(复方新诺明、大环内酯类和喹诺酮类)、五羟色胺再摄取抑制剂、血小板聚集抑制剂、非甾体抗炎药、降脂药物和胺碘酮会增加出血风险[6,36]。Ryolberg等[30]的研究也得出了与上述药物基本一致的结论。

2.1.4 抗凝治疗依从性 华法林抗凝药物依从性包括服药依从性、定期复查依从性、生活方式依从性及自我监测依从性等，研究显示华法林治疗依从性差均为MHVR术后华法林抗凝致出血并发症的主要影响因素[37-38]。

2.2 遗传因素 虽然INR水平升高是增加华法林相关出血风险的最重要因素，但据报道一些病人在目标INR范围内也出现出血并发症[14-15]，国内新近一项研究也证实了这一点[39]。研究表明，在治疗性INR控制期间出血并发症发生率仍高达15.7%，这意味着抗凝强度不能完全解释出血背后的原因[31,40]。迄今为止，大多数华法林的药物基因组学研究和指南都集中在初始治疗剂量的确定上，CYP2C9和VKORC1的遗传多态性尤其被认为是华法林剂量预测的关键因素[41-42]，然而，关于INR稳定后长期华法林治疗出血的遗传效应研究较少，近年来有所增加。An等[43]的研究首次评估华法林相关基因对韩国病人治疗INR出血并发症风险的影响发现，出血和2个剂量相关基因(CYP2C9和VKORC1)之间没有关联，而血栓调节素(THBD)和C反应蛋白(CRP)可能是正常INR下华法林出血并发症的预测因子。另一项旨在观察血管内皮生长因子α多态性对已达到目标INR的MHVR病人出血并发症影响的研究表明，华法林治疗期间的出血并发症与MHVR病人的VEGFA多态性有关[44]。有研究结果显示，APOB、HNF4A多态性、GATA4和GATA6基因多态性、8q24多态性与MHVR术后华法林治疗病人的出血并发症有关[31-32,45-46]。虽然已知VKORC1和CYP2C9会影响华法林剂量，研究中却没有发现或预计会发现出血并发症风险增加，这与An等[43]的研究结果一致。欧洲也有关于单核苷酸多态性(SNPs)与出血关系的研究，发现参与维生素K拮抗剂代谢和作用的基因多态性数量越多，出血发生的可能性就越大[47]。在一项涉及服用华法林的非洲裔病人的初步研究中，6号染色体连锁不平衡中的4个单核苷酸多态性(SNPs)，与INR<4时大出血风险增加相关[48]。有研究也进行了基因多态性对伊朗病人出血并发症风险影响的研究，结果显示，NQO1内SNP C609T和CYP2C9单倍型(1*2或1*3)与正常INR下华法林出血并发症独立相关[40]。

国内学者在MHVR术后华法林抗凝出血并发症的遗传学研究相对较少，目前仍停留在华法林初始剂量确定上。一项基于真实世界回顾性研究结果表明，CYP2C9和VKORC1基因型定义的敏感和高敏感应答者更快达到稳定的INR，比正常应答者具有更高的出血风险，所以在治疗前可以根据个体基因型预测华法林敏感病人，从而降低MHVR术后的出血风险[49]。

3 减少MHVR术后抗凝出血并发症的策略

3.1 加强用药监护 医生和临床药师需加强病人术后用药的监护，让病人树立长期用药意识，提高病人服药及INR监测的依从性。华法林的用量应以病人凝血功能情况为依据进行适当的调整，凝血酶原时间(PT)及INR为主要参考指标。给药剂量要准确和准时，不可擅自停药、调整剂量及更换品牌，以确保用药的准确性及安全性，并定期复查PT及INR值来调整抗凝药剂量。

3.2 健康宣教 重视对病人抗凝治疗的健康宣教，加强病人和家属对抗凝知识的掌握，提高依从性，预防并发症的发生，指导病人及家属学会自我保护和预防出血的方法，如常修剪指甲防止抓伤；用软毛牙刷刷牙；观察皮肤瘀斑、紫癜、鼻腔出血、牙龈出血、血尿、黑便、头痛及肢体活动障碍等征兆，以便第一时间停用抗凝药，及时就医；另外加强对影响华法林药的药物食物宣教以及育龄期妇女抗凝知识的健康教育。

3.3 “互联网+”背景下的减少抗凝并发症的方式

3.3.1 抗凝管理手机应用程序(APP) 张永春等[50]研制了一款抗凝自我管理手机APP，该软件包括抗凝提醒功能、健康教育功能、抗凝建议功能、数据采集功能4项功能，通过在心脏机械瓣膜置换术后病人中的应用取得了良好效果；并进行了前瞻性队列研究证实了其“抗凝助手”APP的可靠性[51]。另外一项随机对照试验研究结果也表明，基于移动智能设备APP的新型抗凝管理模式达到了传统模式类似的控制水平，但智能APP对于文化程度差的老年病人具有一定障碍，这就要求家人参与到病人疾病管理中[52]。

3.3.2 微信 近年来，通过微信平台，包括微信群聊、微信公众号推送健康信息的方式来管理慢性病病人卓有成效，与常规术后门诊随访相比，通过微信平台管理[53]可明显提高华法林抗凝治疗的INR达标率，降低轻度出血事件的发生率，减少抗凝相关急诊就诊次数。该种方式的局限性同手机APP,需要病人结合多种方式进行自我管理。

3.3.3 抗凝门诊 华法林抗凝治疗比较成功的管理模式是抗凝门诊。传统抗凝门诊耗时耗力，目前互联网在医疗领域广泛应用，进一步探索新的更有效抗凝随访管理平台将达到减少并发症、延长病人生命、优化病人生命质量的目的[54]。对于MHVR术后抗凝稳定的病人，应用基于“互联网+”进行远程管理安全有效[55]，互联网远程抗凝门诊能够增加抗凝监测频率，且在不增加抗凝治疗风险的基础上获得更方便、快速的复诊咨询，节省时间及经济成本。

4 展望

出血严重影响了MHVR术后病人的生活质量和生存时间，并且容易导致焦虑、恐慌等心理问题，明确抗凝出血并发症类型及影响因素，是提高用药安全性和有效的重要保障。目前关于抗凝相关出血的类型及非遗传影响因素的研究国内外学者结果趋于一致，但国内关于抗凝的遗传因素研究仍然停留在华法林初始稳定剂量的确定上，仅少量关于处于华法林稳定剂量范围内抗凝相关出血方面遗传学方面的研究，并且目前仍无专门针对MHVR术后抗凝出血的风险评估工具以及大型、多中心、共享的随访数据库，这为以后的研究者提供了方向。以“互联网+”背景下的现代通讯技术、计算机网络、数据库存储技术为基础，以电子商务运营管理模式为手段，建立大型的随访数据库，为主治医生、科研工作者和出院病人提供一个开放、灵活、高效的平台，也有助于大样本量的前瞻性队列研究，以更好地评估基因型与华法林相关出血并发症之间的关系，加强术后病人的华法林抗凝管理，达到减少并发症发生的目的。