康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿的视觉功能和视觉质量

李 鹏，刘 擎，张辰殊，薛 静，王 莉，杜兆江

0引言

糖尿病是全世界患病率很高的内科疾病，近几年处于快速增长阶段。据国际糖尿病联盟(international diabetes federation，IDF)统计，全球有3.82亿例糖尿病患者,中国是全球20～79岁糖尿病患者最多的国家，拥有9 800万糖尿病患者[1-2]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是引起工作年龄人群致盲第一位的眼病[3-4]。目前，DR的患病率逐年增加，致盲率也逐年升高。已有研究表明，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是参与糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)病理过程的一个重要因子，缺氧、高血糖的病理条件可能导致VEGF上调，进而引起血管渗漏，新生血管增生等病理过程。近来，抗VEGF治疗DME的疗效一直是研究热点。为更好地评估DME患者玻璃体腔注射Anti-VEGF药物康柏西普注射液后整体视觉功能，现报道如下。

1对象和方法

1.1对象前瞻性研究。选取2018-02/2021-02本院DME患者38例43眼进行治疗评估。其中男20例23眼，女18例20眼。年龄28～69(平均57.51±9.40)岁。纳入标准：(1)糖尿病病史5a以上，糖尿病视网膜病变Ⅲ期以上；(2)术前最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)≤0.5；(3)术前OCT提示DME。排除标准：(1)有明显影响视功能的白内障、青光眼、玻璃体切割术后、玻璃体积血；(2)眼压>25mmHg；(3)对抗VEGF药物过敏或其他玻璃体腔注药禁忌证者。本研究经医院伦理委员会批准，在研究前，已经获得了所有参与者的书面知情同意。

1.2方法

1.2.1治疗方法药物治疗：患者均在无菌层流手术室按常规操作进行玻璃体腔注射。患者仰卧于手术台，洗眼，常规消毒铺巾，盐酸奥布卡因滴眼液滴眼行表面麻醉，开睑器开睑，抽取康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05mL(含康柏西普0.5mg)，用专用29G 1mL注射器,于角膜缘后3.5mm睫状体平坦部穿刺注射。注射完毕后，涂抗生素眼膏后包眼。按照推荐治疗方案相匹配进行，包括前3mo(0、4、8wk)每月注射3次剂量。受试者在基线时和治疗12wk完成临床检查[3]。没有患者失去随访，也没有停止治疗；研究期间患者无人群不良事件发生。

1.2.2观察指标及判定标准(1)对比敏感度(contrast sensitivity,CS)：暗室中采用带眩光光源(VECTOR VISION CSV-1000E)在BCVA状态下检查。测试距离为2.4m,在明视和暗视下分别进行测量,让受检者每次测量前均在相应环境中适应10min,每一空间频率均重复测量5次，取平均值。(2)BCVA：采用国际标准视力表进行检查,其结果转换为最小分辨角对数(LogMAR)视力后进行记录、分析。(3)黄斑中心凹视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)：采用光学相干断层扫描(OCT)技术进行视网膜黄斑区检查。(4)生活质量评分：采用视功能问卷-25(NEI VFQ-25)评估患者的生活质量,问卷内容包括一般健康状态、总体视觉情况、远近距离工作、社交精神健康状态、驾驶、色觉和周边视野等,根据患者的主观感受程度每题分为5级,依次计为0～4分,分别代表患者可以完成该项工作的0%(由于视力低下无法完成)、25%(非常困难)、50%(中度困难)、75%(轻微困难)、100%(无困难)。将各题得分结果进行累加,得分越高，说明生活质量越好[5]。

2结果

2.1视觉功能变化及相关关系BCVA(LogMAR)基线时为0.535±3.32，治疗12wk时为0.333±0.11，差异有统计学意义(t=6.571,P<0.05，图1)。从基线到治疗12wk，平均CRT显著减少，从基线时的369.45±36.42μm降至治疗12wk时的226.53±39.48μm，差异有统计学意义(t=17.11,P<0.05，图2)。CS从基线的1.060±0.14增加到治疗12wk的1.47±0.31，差异有统计学意义(t=7.643,P<0.05，图3)。CRT变化与CS的改善不存在相关关系(P>0.05，图4)，CRT变化与BCVA改善亦不存在相关关系(P>0.05，图5)。

图1 基线及治疗12wk时BCVA(LogMAR)变化。

图2 基线及治疗12wk时CRT变化。

图3 基线及治疗12wk时CS变化。

图4 CRT差值与CS差值相关性。

图5 CRT差值与BCVA(LogMAR)差值相关性。

2.2视觉相关生活质量变化在38例患者中，30例(79%)从基线至治疗12wk，NEI VFQ-25综合评分总体改善，6例(16%)患者综合评分总体无变化，2例(5%)综合评分总体下降。

3讨论

康柏西普注射液是一种VEGF受体融合蛋白类基因工程抗体药物，能与VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子(placental growth factor,PLGF)等结合，其与VEGF Trap-EYE结构类药物相似，不同之处是前者包含了VEGFR-2(KDR)中的Ig样区域4(KDRd4)，其可以改善三维结构和增加二聚作用，使康柏西普与VEGF紧密结合。KDRd4对受体的二聚作用和提高VEGF与其受体的结合速率十分重要，可完全穿透视网膜，具有靶点多、强亲和力、作用时间长等特点。已有研究表明，抗VEGF可以使视网膜脉络膜新生血管萎缩、减少液体渗漏、减轻视网膜水肿[6-7]。

一般通过裸眼视力(VA,100% CS)、CS测试(0.6%～100%)、视野测试和彩色视觉对视觉系统进行评估。日常的视觉，如阅读、驾驶、识别人脸、使用电话及家用电器等，取决于高对比度视觉距离敏锐度以外的视觉组件，包括CS、近视、彩色视觉和对眩光的敏感性。由于各种类型的视力丧失都不是由白内障、青光眼和不规则散光引起的，因此单纯的视力测试可能不是一个判断视功能最好的方法。

CS可以检测个体在低对比度时图像的识别能力及感知明暗之间差异的能力,使用低对比度图像进行CS检测,能够检查出可能被掩盖的一些细微视力变化[8-9]。CS可以做为辅助标准视力测试，以更好地评估视觉功能，以及评估眼部条件(如糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、青光眼、创伤性脑损伤、弱视和视神经病变)。因此，CS是一个敏感和重要的评估，如驾驶、阅读等视觉功能的检查。

人类每日视觉相关活动的能力都与VA和CS相关，并被视为确定视觉损伤和生活质量的重要独立参数[10]。在临床研究中，VA的变化通常被用作为主要结果指标，作为视功能缺陷或改善的有效和可靠指标。当测量VA时，会向患者呈现具有高对比度的单一字母、数字或几何符号；然而，环境并不像标准敏锐度图上显示的那样总是具有高对比度，使用CS可以测量VA尚可时，低对比度模式时的识别能力。

本研究结果表明，从基线到第12wk，CS的主要结果有统计上的显著改善。CS变化的评估可能是抗VEGF治疗视力质量的具有临床意义的指标。获得关于整体视觉质量的信息，包括VA和CS作为疗效结果，可以为医生、验光师和普通眼科医生提供更好、更方便地了解患者的视觉状态，并为改善患者的护理提供帮助。NEIVFQ-25问卷能反映患者的视功能,评估与视力相关的生活质量,对评估慢性眼病患者的主观健康状况及视功能起到一定作用。许多研究表明,视功能问卷调查比单纯地检查患者的单眼或双眼视力能更好地反映患者的满意度[10]。

本研究中，治疗后CRT呈普遍下降趋势，有统计学显著变化。CS的改善和NEIVFQ-25评分的积极变化有关。NEIVFQ-25调查问卷是对患者的视觉功能进行调查，以评估治疗前后与视力相关的生活质量。在治疗12wk，大部分患者的NEIVFQ-25总评分与基线评分相比有所改善。然而，本研究样本太小，无法评估每项内容的具体反应之间的统计关系，希望以后有大样本在未来的研究解决。

在回顾我们的研究结果时，参与者的选择、基线特征和包含标准的差异限制了DR中抗VEGF研究的通用性。本研究的样本量相对较小，许多患者接受了长期康柏西普注射液治疗，仅限12wk随访。尽管复发但继续使用康柏西普的患者或后期可能行眼底激光治疗，本研究未做具体分析。

本研究尽管存在局限性，但研究结果还是发现了关于疾病进展的相关信息，这可能对未来DME研究设计有一定作用。因为BCVA和CS提供了与视觉质量有价值的预测信息，应被视为确定视觉损伤程度和治疗反应的重要参数，这同其他研究者的研究与建议基本一致，在未来DME、年龄相关性黄斑病变和视网膜静脉阻塞等的临床研究中，已将其做为一个辅助检查去实施[11-14]。

在我们的研究病例中，观察到在治疗结束后12wk内，CRT变化与CS、BCVA的改善均不存在相关性。使用NEIVFQ-25评分评估视觉相关生活质量，从基线到第12wk，大部分的抗VEGF人群有所改善。

理论上应该观察到的CS、BCVA的改善与CRT减少之间呈正相关去支持这样一种观点，即CS、BCVA的测量，能更完整地反映抗VEGF对DME患者治疗后视觉功能改变的优点。但本研究中，未发现统计学上的相关性，与Nixon等[13]研究有一定的差别，考虑可能与本研究的样本量较小有关。大多数研究[11-14]已表明，CS的测量也可以为评估无法识别的视觉损伤提供早期有用的信息，并为监测治疗效果提供另一种方法，是一种简单、可重复的标准化技术,故可做为DME临床研究中一项有价值的参考指标。

综上所述,康柏西普注射液玻璃体腔注射治疗DME，可明显改善患者的视觉功能，提高其生活质量。本研究的局限性在于研究样本量较少,随访时间较短,在以后的研究中将增加样本量，并进行长期的随访研究。