头孢哌酮/舒巴坦与美罗培南轮换治疗降低CRKP检出率的研究*

陈 红，陶 雪，王艺儒，韩毓晖，马永贞，张 振△

青岛大学上海临床医学院：1.检验科；2.呼吸内科，上海 200331

肺炎克雷伯菌(KP)是社区和医院获得性感染的重要病原体，研究发现感染耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)的患者病死率明显高于抗菌药物敏感的KP感染患者[1]，即使联合使用敏感的抗菌药物，CRKP脓毒症患者的病死率仍然高达60%[2]，而CRKP的流行主要是由医院内的耐药菌传播引起的[3]。我国细菌耐药监测网显示，CRKP的检出率从2014年的6.4%上升至2019年的10.9%，2019年全国重症医学科患者CRKP检出率高达23.0%[4]，因此遏制医院CRKP的传播非常重要。目前的研究对抗菌药物轮换治疗是否能遏制肠杆菌科耐药菌的产生存在争议，有研究认为该方法可以有效降低耐药菌的产生[5-6]，但也有些研究持反对意见[7]。本研究使用头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南轮换治疗感染产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌(ESBLsKP)的肺炎患者，详细分析了治疗效果和CRKP产生的情况，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年6月至2021年6月于本院就诊的轻中度肺部感染患者498例为研究对象。纳入标准：均符合《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》的诊断标准[8]，即患者均存在咳嗽、气喘、发热等症状，经胸部影像学检查证实存在大面积肺部感染灶，可伴有肺不张、呼吸衰竭等，经常规抗菌药物治疗效果不理想。排除标准：(1)使用了机械通气治疗的患者；(2)伴有免疫功能低下、凝血功能障碍及采用免疫抑制剂治疗的患者；(3)肺部除ESBLsKP感染外还合并有其他细菌感染的患者；(4)存在恶性血液系统疾病或行骨髓移植的患者；(5)有头孢哌酮/舒巴坦或美罗培南禁忌证的患者；(6)除使用了头孢哌酮/舒巴坦或美罗培南治疗外还使用了其他抗菌药物治疗的患者；(7)中途放弃治疗出院，或病例资料不完整的患者。根据治疗方案的不同随机将498例患者分为A、B、C 3组：A组154例采用头孢哌酮/舒巴坦治疗14 d；B组137例采用美罗培南治疗14 d；C组207例先用头孢哌酮/舒巴坦治疗7 d，再用美罗培南治疗7 d。A、B、C 3组患者除抗菌药物使用方法不同外其他治疗方案一致。治疗前，3组患者肺泡灌洗液经过培养鉴定后均检测出ESBLsKP，未检出CRKP。 3组患者性别、年龄、炎症因子[白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)]水平及基础疾病比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经本院医学伦理委员会审核批准，所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

表1 3组患者一般资料比较

1.2方法 全部患者均在常规治疗的基础上实施抗感染治疗，常规治疗包括吸氧、纠正水电解质及酸碱失衡、物理降温、解痉、平喘、雾化吸入、营养支持等方案，并使用纤维支气管镜进行肺泡灌洗，取出的肺泡灌洗液及时送至微生物室培养。抗感染治疗方案如下：A组患者在常规治疗基础上给予头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗[哈药集团三精明水药业有限公司，国药准字H20033367，每次3 g，间隔8 h使用1次]，先用5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液适量溶解，然后再稀释至50～100 mL供静脉滴注，滴注时间为30～60 min，静脉滴注3 g，每天3次，连续治疗14 d；B组患者在常规治疗基础上给予美罗培南[住友制药(苏州)有限公司生产，国药准字J20140169]1 g+0.9%氯化钠溶液100 mL静脉滴注，每天3次，连续治疗14 d；C组患者在常规治疗基础上给予头孢哌酮/舒巴坦7 d，再给予美罗培南连续治疗7 d，用药方法同上。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 临床疗效判断标准如下[9]：治疗后患者临床症状、肺部湿啰音完全消失，影像学检查证实局部阴影吸收>3/4为痊愈；治疗后患者临床症状、肺部湿啰音明显改善，影像学检查证实局部阴影吸收1/2～3/4为显效；治疗后患者临床症状、肺部湿啰音有所好转，影像学检查证实局部阴影吸收<1/2为好转；治疗后患者临床症状、肺部湿啰音无缓解或出现恶化，影像学检查提示局部阴影无吸收或出现增大为无效。

1.3.2炎症因子水平 分别于治疗前后采集患者清晨空腹外周静脉血，采集乙二胺四乙酸抗凝血2 mL混匀后直接上机检测WBC、CRP水平；采集5 mL不抗凝血，放置30 min后，以3 500 r/min离心15 min后上机检测PCT水平。全部项目质控在控，严格按照试剂盒说明书在采样5 h内检测完成。

1.4细菌鉴定及药物敏感性试验 按照《全国临床检验操作规程》[10]进行细菌培养鉴定及药物敏感性试验，采用VITEK 2 Compact全自动细菌鉴定及药物敏感性分析仪(法国生物梅里埃公司)进行微生物鉴定和药物敏感性试验，其中药物敏感性分析仪未包含的药物和有局限的药物采用纸片扩散法(纸片购自英国Oxoid公司)进行药物敏感性试验。药物敏感性试验结果严格参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)M100-S27的标准进行判读[11]，头孢哌酮/舒巴坦敏感性参照CLSI M100-S23标准进行判读[12]。

2 结 果

2.13组患者临床疗效比较 3组患者经过14 d的治疗后，痊愈、显效、好转、无效例数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 3组患者临床疗效比较[n(%)]

2.23组患者治疗前后炎症因子水平比较 治疗后各组患者血清WBC、CRP、PCT水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组患者治疗前后炎症因子水平比较

2.3治疗后3组患者肺泡灌洗液ESBLsKP及CRKP检出率比较 治疗后A、B、C组肺泡灌洗液分别检出ESBLsKP 76例(49.35%)、63例(45.99%)、91例(43.96%)，各组检出率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；A、B、C组肺泡灌洗液分别检出CRKP 12例(7.79%)、10例(7.30%)、5例(2.42%)，A、B组检出率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但C组检出率低于A、B组(P<0.05)。见表4。

表4 治疗后3组患者肺泡灌洗液ESBLsKP及CRKP检出率比较[n(%)]

3 讨 论

高毒力CRKP的出现，给全球公共卫生及临床抗感染治疗带来了极大挑战[13]，采用抗菌药物轮换治疗对遏制高毒力耐药菌的产生可能有效[14]，但目前关于采用抗菌药物轮换治疗遏制CRKP产生的研究报道较少，本研究依据《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》[5]推荐的方案，选择了498例轻中度肺部感染ESBLsKP的患者作为研究对象，探讨采用抗菌药物轮换治疗遏制CRKP产生的效果。

根据抗菌药物体外药物敏感情况、药物作用特点，对于轻中度肺部感染ESBLsKP的患者可用的主要抗菌药物包括β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂和碳青霉烯类抗菌药物[5]，本研究采用3种治疗方案，即A组采用头孢哌酮/舒巴坦治疗14 d、B组采用美罗培南治疗14 d和C组先用头孢哌酮/舒巴坦治疗7 d，再用美罗培南治疗7 d。观察A、B、C 3组患者的临床疗效，痊愈、显效、好转、无效的例数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。表明采用头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南或头孢哌酮/舒巴坦和美罗培南轮换治疗ESBLsKP，其疗效基本一致。由于本研究选取的是轻中度肺部感染ESBLsKP患者，按照相关共识推荐[5]，首选抗菌药物应该是β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂，只有重症感染患者才选用碳青霉烯类抗菌药物，按照治疗效果来看选用美罗培南属于超范围使用抗菌药物。

从患者治疗前后的感染指标看，A、B、C 3组治疗后血清WBC、CRP、PCT水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，这说明选用抗菌药物治疗的效果是明确的。治疗后A、B、C 3组患者WBC、CRP、PCT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这再次证实对轻中度肺部感染ESBLsKP患者选用头孢哌酮/舒巴坦或美罗培南的治疗效果没有明显差异，按照治疗规范对轻中度肺部感染ESBLsKP患者β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂才是首选抗菌药物。研究表明使用抗菌药物轮换治疗可以提高抗感染治疗效果[15-16]，抗菌药物轮换治疗可以有效地控制小肠细菌过度生长[17]，但本研究数据显示在抗感染疗效方面，选用单一头孢哌酮/舒巴坦或美罗培南与头孢哌酮/舒巴坦和美罗培南轮换治疗的效果没有明显差异，其原因有待进一步分析研究。

近几年来，抗菌药物轮换治疗是否能有效降低细菌的耐药率一直是个有争议的话题，有一些研究认为抗菌药物轮换治疗能降低细菌的耐药率，其与用药种类有关[6]，还有些研究认为抗菌药物轮换治疗不能降低细菌的耐药率[7]。本研究发现A、B、C 3组治疗后患者肺泡灌洗液检出耐药菌情况有所不同，治疗后A、B、C 3组肺泡灌洗液ESBLsKP检出率分别为49.35%、45.99%、43.96%，虽然组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，但从ESBLsKP检出率看A组>B组>C组，其中头孢哌酮/舒巴坦和美罗培南轮换治疗检出率最低，若样本量扩大或研究时间增多后，ESBLsKP检出率是否有差异，这需要进一步的研究。治疗后A、B、C组肺泡灌洗液分别检出CRKP 12例(7.79%)、10例(7.30%)、5例(2.42%)，A、B组肺泡灌洗液CRKP细菌检出率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但C组CRKP检出率低于A、B组(P<0.05)，这说明采用抗菌药物轮换治疗与单一抗菌药物头孢哌酮/舒巴坦或美罗培南治疗比较，遏制CRKP产生的效果更好，本研究结果与相关研究结论一致[18-19]，其原因与机制需要进一步的研究。

综上所述，采用头孢哌酮/舒巴坦与美罗培南轮换治疗轻中度肺部感染ESBLsKP患者效果好，可以有效降低炎症因子水平，而且能够有效遏制CRKP的产生，值得临床推广应用。但本研究观察时间较短、样本量较小，使用β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂和碳青霉烯类抗菌药物轮换治疗遏制轻中度肠杆菌科细菌感染患者耐药菌产生的机制有待进一步研究。