卵巢早衰病因及治疗研究进展

2022-12-27薛如梅袁玉影张冬梅

中国当代医药 2022年32期

薛如梅袁玉影张冬梅

滨州医学院附属医院生殖医学科，山东滨州 256603

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）通常指40 岁以前的女性由于各种原因出现的卵巢功能衰竭，常表现为卵泡刺激素（follicle-stimulating-hormone，FSH）水平上升及雌二醇（estradiol，E2）水平下降。当卵泡耗竭和自身免疫性卵巢损伤同时存在时，POF 常会发生[1]，POF 在20、30、40 岁女性中的发病率分别是1/10 000、1/1 000、1/100[2]。

POF 患者常会出现潮热、盗汗、骨质疏松、继发性月经丢失、不孕等症状，从而影响生活质量。此外，由于雌激素水平不足也会引起体内代谢紊乱，导致心脑血管疾病，如动脉粥样硬化，高胆固醇血症等[3]。POF是导致卵泡丢失疾病的终末期阶段，但其并不等同于生理性绝经，在POF 患者体中仍有部分卵巢组织具有间歇性，即间歇性地分泌雌激素甚至产生排卵，成功妊娠[4]。

POF 病因复杂，大多数患者病因不明，可能与遗传因素、自身免疫因素、感染因素、医源性因素等有关，本文将综述POF 病因及治疗研究进展，为进一步研究POF 的病因病机、临床治疗提供一定参考价值。

1 POF 病因学研究

1.1 遗传性因素

染色体异常是POF 主要病因之一。从结构和功能上看，卵巢功能正常者必须拥有两条完整的X 染色体，X 染色体缺陷可能导致卵巢功能关键基因的缺失和破坏[5]。与POF 相关的X 染色体缺陷包括一个X 染色体的完全缺失（Turner 综合征）、X 三体、以X 染色体缺失或易位形式存在的部分缺陷等。最重要的卵巢功能维持区域位于Xq13-16[5]，当关键区域被阻断时，常会导致卵巢功能下降。POF 具有高度遗传异质性，目前已发现的POF 相关基因约80 个，但仅有少数被证实存在致病基因突变且不同基因突变频率在不同人群中存在显著差异，如促卵泡素受体（follicle-stimulating hormone receptor，FSHR）基因（0～42%）、骨形成蛋白15（monoclonal antibody to bone morphogenetic protein 15，BMP15）（0～10.5%）、NOBOX（0～6.2%）、FOXL2（0～2.9%）、转化生长因子受体3（transformation growth factor beta receptor Ⅲ，TGFBR3）（0～1.8%）、周期素依赖性激酶抑制因子1B（cyclindep endent kinase inhibitor 1B，CDKN1B）（0～1.5%）、FOXO3A（1.3%～13.2%）等[6]。

1.2 医源性因素

放化疗、手术等是导致POF 常见的医源性因素。育龄期女性癌症患者中，卵巢毒性是其放化疗、手术的主要生殖毒性作用。烷化剂化疗药物，如环磷酰胺，其代谢产物可以与原始卵泡DNA 交联，抑制原始卵泡DNA 合成，导致原始卵泡DNA 双链断裂，从而诱发P63 介导的原始卵泡细胞凋亡过程[7]。铂类化疗物，如顺铂，可以与原始卵泡DNA 共价结合，形成链内链间的DNA 交联，导致原始卵泡DNA 在复制过程中发生断裂，从而抑制原始卵泡DNA 转录及合成，但其在人原始卵泡中尚未表现出特异性毒性[7]。大鼠实验表明，高剂量顺铂可以诱导休眠期原始卵泡过度激活，从而导致卵巢储备功能丢失[8]。此外，研究发现，在接受化疗的癌症患者中，卵巢常会出现皮质间质血管增厚和透明化[9]。近年来，卵巢囊肿发病率逐年增加，卵巢囊肿可导致卵巢分泌过多雄激素，引起机体内分泌紊乱，手术为其最佳治疗方式[10]。研究表明，腹腔镜手术治疗卵巢囊肿对机体损伤较小，且术后各项卵巢储备功能指标及卵巢状况均优于开腹手术[11]。

1.3 自身免疫性因素

卵巢是器官特异性和全身性自身免疫性疾病中常见的自身免疫攻击靶点，可表现为POF、多囊卵巢综合征、不明原因不孕或子宫内膜异位症等[12]。在POF 病例中，自身免疫性病因与淋巴细胞性卵巢炎、其他自身免疫性疾病及针对卵巢抗原的自身抗体有关[13]。大约20%的原发性卵巢功能不全患者（primary ovarian insufficiency，POI）曾被诊断为伴有其他自身免疫性疾病，常以甲状腺疾病、肾上腺疾病及胰腺疾病为主，大约10%的Addison's 患者可逐步进展为POI[14]。自身免疫性卵巢损伤可能与多种原因有关，包括T 细胞亚群的改变、T 细胞介导的损伤、产生自身抗体的B细胞增多、效应T 细胞/细胞毒性T 细胞下降及自然杀伤细胞毒性和数量的下降等[15]。

1.4 代谢因素

半乳糖血症（galactosemia）患者体内卵巢功能下降，但其具体机制尚不清楚。半乳糖血症患者由于体内缺乏 1-磷酸 -半乳糖尿苷转移酶（galactose-1-phosphate uridyl transferase，GALT），使体内半乳糖及其代谢产物堆积，从而导致卵巢细胞肿胀及功能障碍[16]。另外，半乳糖可以导致体内活性氧化剂积累，如甲基乙二醇等可以阻断谷胱氨酸氧化还原循环，从而破坏卵巢细胞[17]。先天性糖基化紊乱（congenital disorders of glycosylation，CDG）患者由于体内PMM2 突变及N-糖基化缺陷影响卵泡的产生，继而导致POF[18]。

1.5 卵泡液成分

卵泡液是卵母细胞与周围细胞物质交换和能量代谢的微环境，其代谢产物可以反映卵泡液内环境状况及卵母细胞代谢水平。卵泡液主要由外周颗粒细胞分泌物、周围血管渗出液及某些跨越卵泡的血浆成分组成[19]，在卵母细胞成熟、卵泡壁破裂、受精及早期胚胎发育方面均起作用[20]。在卵泡发育过程中，氧自由基与清除剂的动态平衡状态至关重要，当活性氧（reactive oxygen species，ROS）过度积累时可以诱发氧化应激，从而损伤卵泡细胞，影响卵泡发育及质量[21]。研究发现，卵泡液中的外泌体miRNA 是携带遗传信息的载体，参与细胞信号转导、细胞生长、分泌及生物合成等多个过程[22]。

1.6 环境因素

环境污染物严重威胁着人类的生殖健康，干扰生殖及内分泌功能。研究表明，化妆品中邻苯二甲酸盐可以干预卵泡发育的不同阶段，破坏卵巢功能，影响卵巢储备[23]。另外，塑料制品释放的双酚A 可以导致原始卵泡减少，且不孕女性尿液中双酚A 浓度与窦卵泡数目呈负相关[24]。香烟烟雾成分多环芳烃可通过颗粒细胞表面芳香烃受体激活促凋亡因子BAX 及细胞色素P450，进而导致卵巢生殖细胞减少[25]。

1.7 感染因素

某些病毒感染，如腮腺炎病毒、巨细胞病毒等均可能会损害卵巢功能，诱发POF。另外，研究发现，感染艾滋病病毒的女性患者出现了卵巢功能受损表现，但并没有证据表明人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染病史、HIV 病毒载量及CD4+细胞数量与卵巢储备能力改变存在直接关联[26]。此外，研究发现，新型冠状病毒可以通过血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）的普遍表达感染卵巢、子宫、阴道及胎盘等影响女性生殖功能，导致卵巢功能减退、不孕、月经紊乱及胎儿窘迫等[27]。

1.8 心理因素

心理压力，如焦虑、悲伤、恐惧等负面情绪可以导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱，继而引发POF。动物实验表明，与正常组相比，心理应激引起的POF大鼠腺体组织重量明显减轻及卵巢组织发生了明显损伤[28]。

1.9 特发性因素

目前，临床上大多数POF 患者尚未发现明确病因。

2 POF 诊断

目前，已有多种检测方法可以评估卵巢储备能力，包括评估基础卵巢功能（如窦卵泡计数、抗米勒管激素水平）和对刺激的反应性[如氯米芬刺激试验、促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）拮抗药刺激试验]等[1]。连续两次间隔4～6 周测量FSH＞40 U/L 伴E2水平下降，可以诊断为POF[1]。卵巢功能衰竭越严重，FSH 水平越高。另外，由窦卵泡颗粒细胞产生的二聚体糖蛋白抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）可以抑制成年女性原始卵泡募集及窦卵泡发育，防止卵泡过度耗竭；AMH 水平不随月经周期改变，但随年龄增长逐渐下降且与超声观察下的窦卵泡数目高度相关，在POF 患者中，AMH水平很低或可以忽略不计[29-30]。

3 POF 治疗策略

对大多数POF 患者而言，尚未出现切实有效的方法来恢复卵巢功能；POF 临床诊治最关键的是早发现、早诊断，尽早地保护和利用残存生育力。

3.1 激素替代治疗

有研究表明[31]，POF 患者由于低雌激素状态导致的低骨密度与骨折风险增加相关；同时，进一步研究表明，接受激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）的POF 患者骨折发病率显著下降[32]。另外，研究发现，雌激素缺乏可以引起女性认知能力下降，增加痴呆风险[33]；动物实验表明，雌激素通过增强突触可塑性和减少与阿尔茨海默病进展相关的β-淀粉样蛋白的产生来发挥神经保护作用[34]。

5%～10%的POF 患者可以自然妊娠[35]，但由于血清中持续升高的黄体生成素（luteinizing hormone，LH）导致生长过程中的卵泡过早黄体化，降低了自发排卵和对卵巢刺激的反应[36]。HRT 可以抑制血清中LH 水平，减少由LH 长期升高引起的卵泡不恰当黄体化，从而提高排卵率；也可以通过抑制长期升高的FSH水平，下调卵泡颗粒细胞FSH 受体，增强对外源性促性腺激素的反应[36-37]。

3.2 干细胞疗法

近年来，随着再生医学的蓬勃发展，干细胞治疗POF 的研究日益增加。骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）是一种具有多能性和低免疫原性的成体干细胞，广泛存在于骨髓微环境中，具有自我更新和分化能力[38]。BMSCs 可以分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）等促进卵巢功能恢复[39]。研究发现，在化疗诱导的POF 小鼠模型中，BMSCs 可以减少顺铂诱导的颗粒细胞凋亡，重新激活卵泡细胞[40]。但BMSCs 移植后存活率低、分化能力有限，尚未广泛应用于临床，治疗有效性仍待研究。

3.3 脱氢表雄酮

脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）主要由肾上腺分泌，是卵巢合成甾体激素的重要前体物质[41]。DHEA 可以促进体内雌激素合成，提高HPO 轴刺激敏感性，促进优势卵泡发育与成熟，提高卵母细胞质量；DHEA 还可通过参加免疫调节反应，如调节T 淋巴细胞类型、平衡辅助T 细胞（helper T cell，Th）1/Th2 免疫应答等调节卵巢免疫改善卵巢功能，但其具体机制仍需进一步研究[42]。另外，现有证据不足以支持推荐POF 患者常规使用DHEA[43]，仅少数生殖中心将DHEA 用于改善卵巢反应性[44]。

3.4 生长激素

生长激素（growth hormone，GH）是一种由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的单一肽链蛋白质激素，可以直接作用于卵巢刺激卵泡细胞生长发育，也可以直接或间接刺激卵巢组织产生IGF 促进卵泡发育[45]。另外，GH 可以显著降低异常ROS 水平，减轻氧化应激，增强线粒体功能，保护颗粒细胞凋亡[45]。在接受体外受精（in vitro fertilization，IVF）治疗的卵巢反应不良患者中，预先给予GH 可以降低体内氧化应激水平，改善卵母细胞质量和IVF 结局[46]。研究表明，补充生长激素可以显著提高临床妊娠率及活产率[47]。

3.5 抗氧化剂

线粒体是卵母细胞中最丰富的细胞器，产生约90%的氧化代谢产物，并通过抗氧化防御机制将ROS转化为非活性状态，线粒体功能正常是卵母细胞健康高质量生长基础[48]。当线粒体功能异常时，大量ROS产生，损伤线粒体DNA，引起卵母细胞凋亡或死亡。抗氧化剂如褪黑素等，可以清除卵巢成熟和排卵过程中释放的ROS，从而保护卵母细胞及颗粒细胞[49]。

3.6 中医治疗

中医认为，肾精虚亏、精虚血少是导致POF 的根本原因[50]，肾虚为其主要病机，肝脾心虚为其主要影响因素，“瘀”为其重要病理环节[51]。因此，中医治疗常以补肾填精为主，兼以补血活血、疏肝健脾。活血化瘀药物配伍补肾药物可以抑制抗卵巢抗体对卵巢细胞的免疫损伤，提高排卵率。此外，研究表明，针灸可以激活大脑多巴胺系统，调节HPO 轴功能，调节生殖内分泌系统[52]。