甲状腺功能亢进性骨质疏松症发病机制及临床特点的研究进展

文 碧 向茜

昆明医科大学第五附属医院 云南省红河州滇南中心医院内分泌科，云南个旧 661000

甲状腺功能亢进症（甲亢）是指甲状腺腺体本身产生过多甲状腺激素（thyroid hormone，TH）进入血循环，引起全身各组织系统兴奋性增高和代谢亢进的临床综合征，毒性弥漫性甲状腺肿（Graves'disease，GD）是其最常见的病因[1-2]。骨质疏松症（osteoporosis，OP）是骨量减少、骨微结构破坏致骨脆性增加和易骨折的代谢性骨病[1]。TH、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和自身免疫在骨代谢中发挥重要作用[3]。甲亢可干扰正常骨代谢致骨转换增强、骨量丢失，是引起继发性OP 的重要病因之一[4]。甲亢性OP 在不同人群研究中存在差异[5-6]，且尚无明确指导性治疗方案。本文就甲亢性OP 的发病机制及临床特点进行综述，旨在为其早期防治提供科学依据。

1 甲亢致骨质疏松的可能机制

1.1 TH 与骨质疏松

甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）有多种亚型，TRα1、TRβ2及TRβ1为TH 功能性受体[7]。TRα1及TRβ1广泛表达于机体各器官组织，TRβ2则主要表达于下丘脑和垂体，参与下丘脑-垂体-甲状腺轴（hypothalamus-pituitary-thyroid axis，HPT axis）的调控[7]。TRα1在骨组织中的表达远大于TRβ1，三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）主要通过骨细胞的TRα1介导骨的线性生长和矿化速率，调控骨的生长发育及骨量维持[7]。

体外研究表明，TH 可通过生长激素/胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor-1，IGF-1）、印 度豪猪蛋白（India hedgehog，IHH）/ 甲状旁腺激素相关肽（parathyroid hormone related peptide，PTHrP）负反馈通路、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）和Wnt 等信号通路促进软骨细胞分化、调节膜内成骨及软骨内成骨[8-10]。T3可通过Wnt 通路抑制剂DKK1、骨硬化蛋白的减少促进成骨细胞的增殖与分化[11]。T3可通过核因子κB 受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）/核因子κB 受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）信号通路促进成熟成骨细胞-破骨细胞偶联激活，并诱导白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、前列腺素E2参与破骨细胞的活化[1]，但也有研究认为T3对破骨细胞的生成是独立于RANKL 信号的[12]。

1.2 TSH 与骨质疏松

促甲状腺激素受体（thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR）是一种G 蛋白耦联受体，可通过cAMP发挥生理效应[13]。TSHR 在软骨细胞、成骨细胞及破骨细胞中均有表达[14-15]。但其对骨作用的研究结论不尽统一。TSH 通过TSHR 促进骨髓间充质干细胞和软骨细胞分化[16]。过量TSH 培养软骨细胞，cAMP 活性增强、软骨分化标志蛋白和Ⅱa 型胶原表达下降[14]，提示过量TSH 抑制软骨细胞分化。TSHR 通过与G 蛋白结合，诱导与成骨细胞活性相关的基因IL-11、骨桥蛋白和碱性磷酸酶上调；刺激β-抑制蛋白1 信号转导及介导TSH、IGF-1 作用于TSHR/IGF-1 受体诱导人前成骨细胞分化[17]。相反，Abe等[15]发现TSH 下调Wnt和血管内皮生长因子信号，抑制成骨细胞分化和I 型胶原的表达。然而，另一项研究认为TSHR 在成骨细胞低表达及与TSH 结合能力弱，cAMP 活性低，不太可能有生理作用[18]。多数研究表明TSH 抑制破骨细胞的形成和功能。TSH 通过减弱JNK/c-jun 和NF-κB信号通路对RANKL 和TNFα 的反应来抑制破骨细胞的形成和存活[15]。但TSHR 正常，TSH 升高1 900 倍的Pax8-/-小鼠和TSHR 无功能、TSH 升高2 300 倍的hyt/hyt 小鼠均表现为骨量减少，因此，HPT axis 可能主要通过T3调节骨骼发育，而不是TSH[19]。

总之，TSH 在骨的作用研究结论相互矛盾，且因TH 和TSH 在体内存在负性调控作用，TSH 对OP 的作用机制尚需更多研究阐明。

1.3 自身免疫与骨质疏松

骨髓微环境含多种免疫细胞与骨细胞，免疫和骨骼系统共享细胞因子、信号分子和转录因子等调控分子[3]。因此骨骼既属于肌肉骨骼系统，也属于免疫系统。但直到发现关节炎患者滑膜组织中异常表达破骨细胞分化因子RANKL，成骨细胞及破骨细胞参与造血干细胞的维持和调节，才逐渐形成骨免疫学说[3]。

GD 是自身免疫性甲状腺疾病，促甲状腺激素受体抗体（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）为其特异性抗体[20]。TRAb 阳性是女性OP 的独立危险因素[21]。也有研究发现绝经前后GD 女性TRAb 浓度与骨密度（bone mineral density，BMD）正相关[20]，提示TRAb 对骨有保护作用。未经治疗的绝经前女性GD 患者TSH刺激性抗体（TSH stimulating antibody，TSAb）组骨代谢生化指标高于TSH 刺激阻断性抗体（TSH stimulating blocking antibody，TSBAb）组，推测TSAb 提高骨转换率，而TSBAb 是GD 患者骨代谢的保护因素[22]。虽尚未证实TRAb 是否独立发挥作用，且研究结论不一，但提示GD 患者自身免疫与骨代谢存在密切联系。

维生素D 参与调节钙磷代谢和维持骨骼健康，也可抑制B 细胞和Th1 细胞，上调Th2 细胞活性及其分泌的细胞因子水平，抑制自身免疫反应发生[23]。维生素D 水平与TRAb 水平负相关，维生素D 缺乏是GD的危险因素，GD 也常伴维生素D 不足[24]。但两者孰因孰果还是互为因果，其潜在机制尚需更多研究阐明。

2 临床特点

2.1 临床表现

适量TH 对骨骼发育、达到峰值骨量及骨量维持必不可少，但甲状腺毒症对骨骼发育和成人骨量维持都有不利影响[7]。青少年甲亢患者骨骼生长发育加速、骨龄提前，生长板过早融合，最终导致骨骼早期停止生长、颅缝早闭、身材矮小等[4]。成年甲亢患者则通过增强骨吸收诱导骨质丢失[4]。未及时治疗的甲亢性OP患者可出现腰腿痛、全身痛及周身无力与酸软等症状，骨骼变形如掌骨、跖骨过短，驼背、骨盆变形等，严重时可出现病理性骨折[2，7]。

2.2 骨代谢生化指标变化

甲亢时过量TH 刺激骨形成及骨吸收同时增加，且骨吸收大于骨形成，导致高转换OP[4]。甲亢患者骨形成标志物、骨吸收标志物均显著升高，以骨吸收标志物升高明显，且与TH 水平正相关[5]。提示TH 水平是甲亢患者骨转换速率的重要影响因素。

TH 促进骨吸收，机体动员钙、磷从骨释放造成血清钙、磷增高，PTH 及维生素D 抑制性降低，肠蠕动加快，肠内钙吸收减少，尿及粪便钙排出增加，同时过量TH 可促进蛋白质分解，使骨基质减少，骨矿化不足[2，25]。但钙磷在不同研究中存在较大差异。不同病程组GD 患者血清钙、磷显著高于对照组，随病程延长各指标变化更明显[26]。甲亢患者OP 组血清钙、磷高于骨量减少组及骨量正常组[27]。也有研究发现GD 患者血清钙、磷与健康对照组无明显差异[28]。上述研究结果差异可能与不同研究人群、患者病程、疾病严重程度、样本量、研究设计、实验室检验及地域等有关。

2.3 骨质疏松及骨折风险

不同性别及年龄人群甲亢合并OP 及骨折风险状况差别很大。26.8%儿童和青少年GD 患者腰椎BMD Z 值低于-2.0[29]。18～65 岁甲亢患者，OP 检出率23.3%[5]。老年男性初发甲亢患者OP 患病率35.3%及椎体骨折（vertebral fracture，VF）患病率36.2%显著高于对照组22.4%及14.7%[30]。绝经后女性GD 患者VF、OP 及严重OP 患病率分别为35%、63%及40%[6]。甲亢性OP 在老年、绝经后女性OP 好发人群比例也明显升高。甲亢女性BMD 显著低于正常健康女性，且绝经后患者降低更明显[31]。绝经年龄≤47 岁或月经维持年限≤35 年的妇女OP 患病率明显升高[32]。提示绝经年龄及月经维持年限也是影响OP 发生的重要影响因素。

除性别、发病年龄外，甲亢患者骨丢失程度与疾病严重程度及持续时间明显相关。甲亢患者BMD 降低，与TH 水平呈负相关[28]。65 岁以上女性TSH＜0.1 mU/L 时脊柱和髋部骨折风险分别增加4.5 倍和3.6倍[33]。髋部骨折和主要OP 性骨折的风险随TSH保持低水平的时间长度呈指数增长[34]。TSAb 阳性率在GD 伴VF 患者100%显著高于无VF 患者68%[6]。GD 患者BMD 随病程延长下降更为明显[26]。因此需更关注甲亢程度重、病程长及低TSH 水平患者的骨健康。此外，GD 患者全身代谢亢进，常伴消瘦，BMD 与肌肉质量指数正相关[35]，提示肌肉质量指数也影响了甲亢患者的骨质量。

组织学检查发现甲亢时皮质孔隙增加，骨皮质和骨小梁体积缩小，皮质骨破骨细胞吸收增加高达40%，而小梁骨体积减小2.7%[36]。甲亢时全身BMD 均受影响，常累及股骨颈、全髋关节、Wards 三角、腰椎及前臂，以前臂BMD 降低最为明显[31，37]，可能与前臂皮质骨比例较高有关，与常规检查部位不同，应予以重视。杨丽娟等[31]还发现绝经后女性甲亢患者腰椎、桡骨远端BMD 较对照组明显下降，但股骨颈BMD 与对照组无明显差异，推测绝经后女性雌激素缺乏引起的骨丢失以松质骨降低，尤其是腰椎最为明显有关。

3 治疗

由于早期诊断和治疗，甲亢导致的严重OP 现在很少见[4]。抗甲状腺及抗OP 治疗后甲亢患者BMD 可恢复至正常水平[38]。也有研究发现GD 患者的骨质量和BMD 在抗甲状腺治疗后均有改善，但未恢复至正常水平[39]。文献报道甲亢病史（无论病程或程度）是髋部骨折的独立危险因素[33]。且不同治疗方案对骨骼影响程度不一致。

3.1 抗甲状腺治疗

抗甲状腺治疗包括抗甲状腺药物（anti-thyroid drug，ATD）、放射性碘及手术3 种主要方式。多项研究表明，ATD 治疗与手术治疗后GD 患者BMD 可改善，骨折风险下降[40]。甲巯咪唑（methimazole，MMI）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）均可改善甲亢继发OP患者的BMD，但MMI 组患者腰椎BMD 升高更明显，且肝损伤等不良反应相对较轻[41]。提示MMI 较PTU可更好改善GD 患者骨代谢状态，且不良反应较少。131I 治疗对骨的影响研究结论不一致。单纯131I 治疗12 个月后，＜35 岁的年轻女性甲亢低骨量患者BMD可恢复至正常水平，而≥35 岁的绝经前女性患者BMD 并不能完全恢复[39]。另一项研究发现单纯131I 治疗后GD 患者骨折风险增加，而联合MMI 治疗组骨折风险未增加[42]，可能131I 治疗后TRAb 持续升高刺激骨吸收增加。但绝经前女性甲亢患者MMI 治疗组、131I 治疗组及手术治疗组维持甲状腺功能正常2 年后桡骨、腰椎及髋部BMD 均较治疗前明显改善，骨代谢指标显著下降，且3 组患者之间BMD 及骨代谢指标无统计学差异[43]。对于3 种治疗方式差异及利弊需更多研究进一步验证。

3.2 抗甲状腺联合抗骨质疏松治疗

维护骨骼健康可补充基本营养剂钙及维生素D，抗OP 治疗主要包括抑制骨吸收、促进骨形成类药物。131I 联合钙尔奇D（钙1 200 mg/d+维生素D 250 U/d）和罗盖全（活性维生素D 30.25 μg/d）治疗1 年后甲亢患者腰椎和股骨颈BMD 均上升，腰椎BMD 恢复至正常水平，且恢复时间和疗效均优于单纯131I 治疗[38]。甲亢时血清钙升高，活性维生素D 水平降低[2，25]，甲亢患者OP 组维生素D 水平明显低于非OP组[5]。GD 患者补充维生素D 后TRAb 下降[24]。因此补充钙及维生素D 可改善甲亢患者免疫调节能力及减轻骨丢失。常用抗骨吸收药物有雌激素、双膦酸盐和降钙素。接受TH替代或抑制治疗的绝经后女性同时服用雌激素和TH者腰椎、髋部及桡骨BMD 明显高于单独服用相同剂量TH 的女性，与只服用雌激素的女性BMD 相当[44]。雌激素可能通过抑制骨转换和增加降钙素水平对骨骼产生保护作用。男性GD 患者单纯MMI 治疗1 年，腰椎和股骨颈BMD 分别增加了2.3%和3.1%，但BMD Z 值仍略低于0，桡骨远端BMD 没有增加；而MMI 联合利塞膦酸钠治疗1 年后腰椎、股骨颈和桡骨远端BMD 分别增加了6.6%、4.2%和2.4%[45]。Meta 分析显示在常规ATD 基础上联合使用阿仑膦酸钠或阿仑膦酸钠+钙尔奇D 均有效升高甲亢性OP 患者BMD、缓解骨痛且未增加并发症发生风险[46]。此外，每日补充1 000 mg 钙联合鼻喷降钙素较单独补充钙对TH 抑制治疗绝经后女性BMD 没有额外获益[37]。目前未查到促骨形成药物特立帕肽用于GD 患者治疗的相关文献。因此，维持甲状腺功能正常基础上补充钙及维生素D，给予雌激素或双膦酸盐可抑制骨吸收，降低骨折风险，老年及绝经后女性患者获益更加。

综上所述，甲亢性OP 患者积极纠正甲亢后骨量可较好恢复，联合钙及维生素D，雌激素及双膦酸盐类药物抗OP 效果更好，维生素D 补充对GD 自身免疫及OP 恢复起到良好辅助作用。因此，早期诊断及治疗甲亢和继发骨代谢紊乱对甲亢患者有重要意义。但甲亢致OP 能否完全恢复、恢复时间及程度，不同人群恢复差别需更多研究阐明。

4 结语

甲亢时TH 主要通过TRα1调节骨代谢，骨吸收大于骨形成致骨量丢失、OP 和骨折风险升高。TSH 被认为是甲亢致OP 的独立负性调节因子，但TSH 与骨作用研究结论互相矛盾，且因HPT axis 的存在，TH、TSH 对骨的作用机制尚需更多研究阐明。自身免疫也参与甲亢性OP 的调节，但其机制尚未明确。甲亢性OP 在老年及绝经后女性更严重，监测BMD 和骨代谢标志物对这类患者有重要意义。甲亢纠正后患者的BMD 可一定程度恢复，抗甲状腺联合抗OP 治疗效果优于单独抗甲状腺治疗，维生素D 补充对自身免疫及OP 恢复有益。但对于甲亢致OP 的机制、影响程度、治疗方案及效果尚待进一步研究。