经导管二尖瓣钳夹系统解除左心室流出道梗阻治疗肥厚型梗阻性心肌病的应用现状及前景

孟祥彬综述，唐熠达审校

肥厚型心肌病是人类最常见的单基因心肌病，常由常染色体显性遗传的肌节基因突变引起，在普通成年人中的患病率约为1/500[1]，是年轻人心脏猝死的常见原因，在各个年龄段均有较高的发病率和死亡率[2-3]。其病理表现为左心室肥厚、心肌收缩过度、顺应性降低、肌原纤维排列紊乱和心肌纤维化[1，4]，其中梗阻性的结构改变为：室间隔增厚、二尖瓣前叶收缩期前移运动（SAM）、左心室流出道梗阻和二尖瓣反流；临床表现为运动耐量下降、劳力性呼吸困难和（或）胸痛，这些症状是由于左心室流出道梗阻、左心室舒张和顺应性降低、二尖瓣反流以及微血管功能障碍和心内膜下缺血等原因引起的，病程中诱发心力衰竭、室上性和室性心律失常以及心脏猝死的风险大幅增加[5]。自从20 世纪50 年代肥厚型心肌病首次被现代医学描述报道以来[6-7]，对其理解已经从曾经的罕见和致命性疾病演变成一种相对常见的疾病，具有多种不同的表现类型和多种治疗方案。

1 肥厚型梗阻性心肌病治疗现状

近年来，针对肥厚型心肌病背后复杂的分子机制以及病理生理机制的治疗方法在迅猛发展。目前，很多研究都揭示了影响肥厚型心肌病患者预后的危险因素及相关的机制，其中左心室流出道梗阻是诱发患者临床症状、发生心脏猝死以及影响远期预后的最主要原因[8-11]。

在药物治疗方面出现了一批靶向药物，包括降低肌节钙敏感性、变构调节心肌肌球蛋白、改善心肌代谢以及针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制等[12]。在非药物治疗方面，目前主要集中在如何解除左心室流出道梗阻，对于有左心室流出道梗阻的患者，如果进行了最大限度的药物治疗，但仍有持续性症状，首选的治疗方案被认为是金标准的室间隔部分心肌切除术[13]。另一种公认的首选替代治疗方案是经导管室间隔酒精消融术。两种经典的术式都存在较高的室性心律失常、室间隔穿孔和完全性心脏传导阻滞的风险，并且存在相当比例的复发率。在美国克利夫兰临床医学中心一项对323 例肥厚型梗阻性心肌病患者进行的大型研究中[13]，超过一半（52%）的患者在接受室间隔心肌切除术后依然残留不同程度的左心室流出道梗阻，这个比例在术后第二年前后达到峰值（约60%），其中有部分患者（3 例）接受了二次手术。而室间隔酒精消融术后依然有持续或复发症状，转而需要行外科室间隔切除的患者中，心原性死亡、晚期心力衰竭的风险会增加，通常预后较差[14]。

这些年也涌现了一些新的结构性治疗手段，包括：经皮心内膜射频消融术治疗室间隔肥厚（ERASH）、超声引导下经皮心肌内室间隔射频消融术（PIMSRA，Liwen 术式）等[15-17]。传统的肥厚型梗阻性心肌病病理生理机制认为左心室流出道狭窄引发血流动力学异常，进而导致SAM 和流出道的梗阻以及二尖瓣反流，所以目前主流的治疗方案都集中在左心室流出道狭窄的解除上，而二尖瓣瓣膜是否应该处理一直是争论的焦点。

2 肥厚型梗阻性心肌病患者中二尖瓣瓣膜对左心室流出道梗阻的影响

越来越多的关于肥厚型梗阻性心肌病左心室流出道梗阻的研究揭示了梗阻的来源并非单纯的流出道狭窄，二尖瓣瓣膜也扮演着非常重要角色。一些研究也意识到，肥厚型心肌病不仅以室间隔肥大为特征，二尖瓣系统(包括乳头肌、瓣膜、腱索和二尖瓣环)也同时存在异常，其中二尖瓣瓣膜的异常延长和瓣膜下结构的异常(腱索/乳头肌异常插入室间隔和二尖瓣前叶)，已被证明是诱发左心室流出道梗阻的独立因素[18-22]。尤其是隐匿性肥厚型梗阻性心肌病患者其室间隔增厚并不明显，但在活动后依然会出现显著的左心室流出道梗阻，其病理生理机制很可能和二尖瓣瓣膜系统的病变相关，这些患者普遍存在二尖瓣瓣膜的异常延长和瓣膜下腱索的异常，但左心室流出道并无异常[23]。传统的室间隔部分心肌切除术和经导管室间隔酒精消融术均不能处理存在这些异常的二尖瓣系统。

既往关于肥厚型梗阻性心肌病的研究也发现，仅完成室间隔心肌切除是不够的，除了上文中提到的美国克利夫兰临床医学中心的大型研究，中国医学科学院阜外医院Cui 等[24]的研究也表明单纯的外科手术切除肥厚的室间隔心肌并不能有效治疗所有的肥厚型梗阻性心肌病患者。目前已经有几项相关的研究，关注室间隔心肌切除的同时对二尖瓣病变进行处理[24-26]。早在20 世纪70 年代，美国德克萨斯心脏中心的 Cooley 等[27]就报告过对33 例主动脉瓣下狭窄伴左心室流出道梗阻患者行二尖瓣置换术而不切除肥厚的室间隔心肌的疗效，在这项研究中，97%的患者术后症状有所改善，左心室流出道压差降低。然而这种仅通过外科手术治疗二尖瓣病变进而降低左心室流出道压差降低的方法并未被广泛接受。

3 经导管二尖瓣钳夹系统通过解除左心室流出道梗阻的机制及临床探索

经导管二尖瓣成形术（TMVR），用于肥厚型心肌病左心室流出道梗阻的治疗是新兴的治疗手段，主要是通过经导管二尖瓣钳夹系统来实现的，在超声心动图引导下或在放射线透视下经股静脉通过房间隔入路（或通过股动脉经主动脉路径，或经心尖部入路），将二尖瓣钳夹选择合适的位置放置，可以限制二尖瓣前叶的迁移运动，进而降低或是解除左心室流出道梗阻，并同时改善二尖瓣反流。目前国际上比较成熟的经导管二尖瓣钳夹系统是MitraClip 系统[28]，国内目前进入临床试验的经导管二尖瓣钳夹系统有ValveClamp（临床试验数据库，ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03869164，开始时间2019 年，入组100 例，入组人群为60 岁及以上中-重度二尖瓣反流患者，主要研究终点为全因死亡、外科二尖瓣修补及1 个月内二尖瓣重度反流）和DragonFly system（临床试验数据库，ClinicalTrials.gov Identifier:NCT04921605，开始时间2020 年，入组20 例，入组人群为18 岁及以上二尖瓣中重度反流患者，主要研究终点为：死亡、心肌梗死、脑卒中、需要透析的肾功能衰竭以及因二尖瓣钳夹系统而进行的心脏外科手术）[29-30]。

经导管二尖瓣钳夹系统通过解除左心室流出道梗阻治疗肥厚型梗阻性心肌病，目前还没有该研究的临床注册研究，仅有4 项回顾性研究及个案报道。其中最早的是2014 年德国的Schäfer 等[31]，首次将二尖瓣钳夹系统MitraClip 临床应用于肥厚型梗阻性心肌病左心室流出道梗阻的治疗，其首例患者先前已经接受过了经典的室间隔部分心肌切除术治疗，切除了部分肥厚的室间隔肌层，但术后仍残留左心室流出道梗阻和二尖瓣反流。在经过二尖瓣钳夹处理后，这例患者的左心室流出道梗阻和二尖瓣反流程度都得到了显著的改善。此后，分别有三家心脏治疗中心进行了小规模的临床研究，这些研究纳入的患者大多为两类：一类是基础临床条件差，手术风险高，不能耐受传统的外科治疗或是介入消融治疗的患者；另一类是室间隔部分心肌切除术或是介入消融治疗后依然有左心室流出道梗阻的患者。其中病例数最多的是2016 年美国雅培西北医院报道的研究[32]，共计6 例患者纳入该项研究，均为手术风险极高的患者，其中5 例患者顺利接受了二尖瓣钳夹手术，这些患者的二尖瓣反流以及SAM 均接近消退，平均左心室流出道压差从91 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）显著改善至12 mmHg，另有1 例患者由于术中房间隔穿刺过程中发生了心脏填塞，接受了心包穿刺治疗并中止了二尖瓣钳夹的后续治疗。

Thomas 等[28]对可获得的数据进行了Meta 分析，纳入2010～2016 年，4 项回顾性研究中15 例肥厚型梗阻性心肌病患者，均接受了MitraClip 二尖瓣钳夹系统的治疗。这些患者年龄在69～90 岁，平均（79.5±8.1）岁，其中有1 例患者为室间隔部分心肌切除术后，还有1 例患者既往接受了室间隔酒精消融术治疗。所有的患者在治疗前都有持续性的左心室流出道梗阻和二尖瓣反流，静息时左心室流出道压差在30～151 mmHg 之间，平均为（75.8±39.7）mmHg。经MitraClip 二尖瓣钳夹系统治疗后，所有患者左心室流出道梗阻解除、SAM 征消退、二尖瓣反流显著改善，左心室流出道压差从平均（75.8±39.7 ）mmHg 降至（11.0±5.6）mmHg，绝大部分患者术后的临床症状大幅改善，运动耐量明显提高，无患者出现外科手术和室间隔酒精消融术中常见的心脏传导系统异常。

4 总结

在目前关于经导管二尖瓣钳夹系统治疗左心室流出道梗阻的研究中，几乎无不良事件的证据(仅有1 例患者在房间隔穿刺过程中出现心脏填塞，手术中止)，也无心律失常事件。根据目前这些数量不多的公开文献报道，表明经导管的二尖瓣钳夹系统对症状性肥厚型梗阻性心肌病患者的治疗与传统的室间隔心肌切除术和室间隔酒精消融术一样有确切的疗效。该治疗方案适用于临床条件差，手术风险高，不能耐受传统的外科治疗或是介入消融治疗的患者，以及曾经接受过室间隔部分心肌切除术或介入消融治疗后依然有左心室流出道梗阻的患者，尤其适用于隐匿梗阻性肥厚型心肌病的患者。

经导管的二尖瓣钳夹系统对肥厚型梗阻性心肌病左心室流出道梗阻的治疗相较于室间隔心肌切除术和室间隔酒精消融术具有一定的优势，其创伤小，术后恢复快。因其独特的治疗机制，故而在围术期极少出现室性心律失常、室间隔穿孔和完全性心脏传导阻滞等严重的手术并发症。肥厚型心肌病自然病程中，随着心肌纤维化的进展，患者最终会进入终末扩张期，而二尖瓣钳夹系统仅解除左心室流出道梗阻而不更多地破坏心肌细胞，是否对远期预后更为有利，这也是一个值得研究的问题。目前所有经导管二尖瓣钳夹系统治疗左心室流出道梗阻的肥厚型梗阻性心肌病患者相关研究均无远期预后数据，还需要更大规模的临床研究才能对其确切的疗效以及远期预后进行明确评估。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突