重视动脉粥样硬化性心血管疾病合并静脉血栓栓塞症的抗栓治疗<br/>——2021 美国心脏病学会抗栓决策路径专家共识解读

重视动脉粥样硬化性心血管疾病合并静脉血栓栓塞症的抗栓治疗
——2021 美国心脏病学会抗栓决策路径专家共识解读

2022-12-27梁砚薷熊长明

中国循环杂志 2022年3期

梁砚薷，熊长明

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和静脉血栓栓塞症（VTE）都是高发病率、高致残率、高死亡率的血栓栓塞性疾病，在临床上二者常合并存在，然而抗血小板治疗和抗凝治疗联合应用时，出血风险会显著增加，使得抗栓治疗方案的制定充满挑战，如何平衡出血与血栓栓塞的发生风险已成为亟待解决的临床问题。2021 年2 月，美国心脏病学会（ACC）发布抗栓决策路径专家共识[1]，针对ASCVD 合并VTE 的抗栓治疗路径和方案提出了合理化建议，对于指导临床实践具有重要意义。本文结合临床实践，对该共识部分重点内容进行解读。

1 ASCVD 与VTE 密切相关

血栓栓塞性疾病包括心肌梗死、缺血性脑卒中和VTE 等。1990～2010 年，血栓栓塞性疾病在全球死亡原因中所占比例由20%升至了25%，对全球疾病负担的影响不容小觑[2]。血栓栓塞性疾病根据发生部位分为动脉血栓栓塞性疾病和VTE。动脉血栓栓塞性疾病最主要的形式是ASCVD，ASCVD 包括冠心病、缺血性脑卒中、外周动脉疾病，是全球第一位的死亡原因[3]，且相关死亡率仍在不断攀升[2]。VTE 包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）[4]，是第三大常见的心血管疾病。

因动脉、静脉血栓栓塞性疾病在发生、发展、治疗及预后方面均多有不同，长期以来被视为互相独立的病理生理学问题。但近年许多临床研究表明，ASCVD 与VTE 密切相关。Prandoni 等[5]对355 例首次发生DVT 的患者进行了长达8 年的随访，尽管这项前瞻性队列研究最初的目的是探究DVT 复发风险以及血栓后遗症的严重性，结果却意外发现有较高比例的患者死于心肌梗死、缺血性脑卒中或不明原因的猝死。由于该研究无对照组可参考，尚不能断定VTE 患者是否有更高的动脉血栓栓塞性疾病发生风险。随后该研究团队开展了另一项前瞻性病例对照研究，对299 例DVT 患者及150 例对照受试者进行颈动脉超声检查，结果发现，与继发性DVT 患者或对照受试者相比，特发性DVT 患者的颈动脉粥样硬化斑块患病率明显增高；多因素分析调整动脉粥样硬化危险因素后，这种强相关性仍然存在，且在老年患者中，这种相关性更加强烈[6]。至此，ASCVD 与VTE 的相关性受到广泛关注。

此后，不断有研究发现ASCVD 与VTE 相关的证据。Hong 等[7]开展的一项病例对照研究纳入特发性VTE 患者和无VTE 的对照受试者，通过冠状动脉CT 血管成像检查发现，特发性VTE 患者的冠状动脉粥样硬化发生率显著高于对照受试者。Jezovnik等[8]的研究发现，与无VTE 的对照受试者相比，特发性VTE 患者的颈动脉、股动脉粥样硬化斑块患病率增高，且平均斑块数、受累动脉节段数和总斑块厚度亦显著增加。Milan 等[9]开展的一项病例对照研究纳入50 岁以上的特发性VTE 患者、继发性VTE 患者、无VTE 的对照受试者各100 例，结果发现，特发性VTE 患者出现动脉粥样硬化风险分别是继发性VTE 患者和对照受试者的5.1 倍和14.5 倍，继发性VTE 患者的动脉粥样硬化发生风险是对照受试者的3.1 倍，进一步证明了ASCVD 与VTE 高度相关。

Cavallari 等[10]对47 611 例ASCVD 患者中位随访31.4 个月，发现1、2、3 年VTE 发生率分别为0.76%、1.53%、2.45%。有研究发现，急性心肌梗死≤3 个月的患者发生PTE、DVT 或PTE+DVT的风险分别是非急性心肌梗死患者的43.5 倍、9.6倍、19.7 倍，而急性心肌梗死＞3 个月的患者发生PTE、DVT 或PTE+DVT 风险分别是非心肌梗死患者的1.8 倍、1.1 倍、1.2 倍[11]。2007～2012 年5 年期间，在中国医学科学院阜外医院因冠心病住院的患者中，PTE 的患病率为0.25%，占全部PTE 住院患者的16.7%[12]。这些研究结果均表明，ASCVD 患者容易合并VTE。2014 年和2019 年欧洲心脏病学会急性PTE 诊断与治疗指南将心肌梗死和心力衰竭列为VTE 的高危易患因素[13-14]。

2 ASCVD 与VTE 有共同的危险因素

ASCVD 与VTE 密切相关，其共同的危险因素亦得以深入研究。Ageno 等[15]回顾分析了21 项病例对照研究和队列研究（共纳入63 552 例患者），发现ASCVD 与VTE 主要的共同危险因素包括肥胖、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症。进一步研究发现，代谢综合征的危险最大，代谢综合征患者的促炎症介质和促动脉粥样硬化介质水平显著增高，如瘦素、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6，与动静脉凝血系统的激活均相关[16-17]。腹型肥胖是代谢综合征中最关键的危险因素[18-20]。

Brækkan 等[21]发现，他汀类药物不仅对ASCVD 患者有保护作用，对VTE 也有防治作用。他们对首次发生VTE 的患者进行长期随访，发现应用他汀类药物的患者VTE 复发风险明显降低。但研究表明，VTE 发生风险的降低与胆固醇水平降低无关，而是与他汀类药物的多效性作用有关，如其抗炎活性使血栓形成减少、抑制血液循环中脂类的促血栓特性并改善内皮功能[22-23]。

尿微量白蛋白是内皮功能障碍和ASCVD 的重要风向标，研究发现，尿微量白蛋白亦与VTE 发生风险增加独立相关[24]。Migliacci 等[25]开展的一项病例对照研究纳入特发性DVT 患者和匹配的对照受试者，结果显示，特发性DVT 患者血流介导的血管舒张反应明显减低，内皮功能障碍的标志物如血管性血友病因子和可溶性P 选择素水平也相应升高。这些结果提示，内皮功能障碍是累及整个循环系统的疾病，动、静脉血栓形成的发病机制均涉及血管壁功能的恶化[26]。

高龄引起氧化应激和全身炎症反应增加，是ASCVD 的重要危险因素，亦是VTE 的独立危险因素。且老年患者因久坐或定期运动减少，静脉血液瘀滞、全身凝血激活增加，进一步加重VTE 的发生风险。Framingham 研究表明，血浆中促血栓形成的纤维蛋白原水平随年龄增长而升高，年龄每增长10 岁，纤维蛋白原水平升高10 mg/dl[27]。研究发现，纤溶活性亦随年龄增长而受损，老年人群血中纤溶酶原激活物抑制剂1 型水平升高，血小板反应性增加[28-29]，这些危险因素都会促进动静脉血栓形成[30]。

吸烟是ASCVD 的重要危险因素。Severinsen等[31]开展的一项大规模前瞻性研究纳入27 178 例男性和29 875 例女性受试者，发现吸烟的男性及女性中VTE 发生率均较不吸烟人群显著增加，且呈正剂量-反应关系。Holst 等[32]开展的一项前瞻性队列研究对18 954 例研究对象平均随访19.5 年，再次为吸烟与VTE 的相关性提供了强有力的证据。Mahmoodi 等[33]发表的一项Meta 分析表明，吸烟与继发性VTE 相关，但与特发性VTE 无明显关联。

除以上危险因素，还有一些可同时导致动脉、静脉血栓形成的疾病状态，如高同型半胱氨酸血症、抗磷脂综合征、恶性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿、感染状态、炎症性肠病和激素治疗等[34]。这些证据均表明，ASCVD 与VTE 存在广泛的交叉联系，未来仍需进一步研究来明确两者关联的机制，并评估其对临床实践的影响。

3 ASCVD 和VTE 的抗栓治疗策略不同

ASCVD 与VTE 均属于血栓栓塞性疾病，但因两种疾病血栓形成的机制不同，导致其血栓性质不一样。ASCVD 为动脉血栓，其血栓性质为血小板血栓；而VTE 为静脉血栓，其血栓性质为红细胞血栓。此外，两种血栓栓塞性疾病所造成的相应器官损害后果不同，这使得ASCVD 和VTE 在溶栓或抗凝药物种类、剂量、治疗时间窗的选择方面均有差异。ASCVD 患者需要长期抗血小板治疗以减少动脉血栓栓塞事件，特别是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的患者；而VTE 患者需要口服抗凝药物促进血栓溶解，并防止静脉血栓复发。

4 ASCVD 合并VTE 的抗栓治疗策略

ASCVD 合并VTE 的患者需要兼顾抗血小板治疗和抗凝治疗，多联抗栓药物的使用可以增加抗栓效果，但出血风险明显增加[35-36]。针对ASCVD 和VTE，国内外相关学术机构均分别制定了相应的抗栓指南或共识，但ASCVD 合并VTE 患者的抗栓治疗缺乏相应的诊疗规范，临床上在选择最佳的抗栓治疗方案上仍存在挑战。

对于ASCVD 合并VTE 患者的抗栓治疗，2021年ACC 发布的抗栓决策路径专家共识主要明确了以下两种情况如何制定抗栓治疗方案：正服用抗凝药物的VTE 患者需行PCI；正服用抗血小板药物的ASCVD 患者出现VTE。

对于正在服用抗凝药物的VTE 患者，如需行PCI，在制定抗栓治疗策略时需考虑的关键因素包括：VTE 抗凝治疗的时程、PCI 的紧急程度以及如何降低多联抗栓治疗带来的出血风险。ACC 发布的抗栓决策路径专家共识建议，择期PCI 推迟到抗凝治疗结束，避免多联抗栓治疗，而需长期抗凝、需行限期或急诊PCI 时，可短期联合抗栓治疗，通过谨慎选择抗栓药物和剂量来降低出血风险。在抗凝药物选择方面，由于直接口服抗凝药（DOAC）的大出血、颅内出血和致死性出血发生风险低于维生素K拮抗剂（VKA）[37]，故该共识建议大多数患者选择DOAC；如无严重肾功能不全，即便患者在PCI 前已应用VKA，仍建议其在出院前更换为DOAC；但胃肠道肿瘤相关VTE 患者仍应首选低分子量肝素[38]。在抗血小板药物选择方面，VTE 患者PCI 后一般只用单个抗血小板药物，首选P2Y12抑制剂（优选氯吡格雷）[39]，短期联合1 种抗凝药物治疗。如果冠状动脉血栓栓塞风险高、出血风险低，需要短期三联抗栓时（一般不超过30 d），建议使用阿司匹林（81 mg，qd），以降低出血风险。

正接受抗血小板治疗的ASCVD 患者出现VTE需抗凝治疗时，其抗栓治疗策略应根据抗血小板治疗的目的来选择单纯抗凝治疗或抗血小板联合抗凝治疗，以及抗栓治疗的时间。对于冠心病一级预防、既往无急性冠状动脉综合征（ACS）病史和冠状动脉再灌注治疗史、非急性期脑卒中的患者，建议停止抗血小板治疗，启动单纯抗凝治疗。而对于ACS、接受冠状动脉再灌注治疗的患者，ACS 发生或冠状动脉再灌注治疗1 年内可短期应用单个抗血小板药物联合抗凝药物，远期则单纯抗凝治疗。

该共识对于联合抗栓的建议总体基于在不减少缺血和栓塞获益的基础上降低出血风险，保留抗凝治疗，并合理实现双联抗血小板的降阶治疗。这种理念已在许多临床试验中得以证实其安全性和有效性。在高血栓栓塞风险患者的三联抗栓时程制定方面，MASTER DAPT 研究纳入正接受抗凝治疗的高出血风险PCI 后患者，分为三联抗栓1 个月+单个抗血小板药物联合抗凝治疗5 个月组，和三联抗栓3 个月+单个抗血小板药物联合抗凝治疗3 个月组，发现短时程三联抗栓治疗策略的净不良临床结局和主要不良心脑事件、出血风险均与长时程三联抗栓治疗策略相似[40]。单个抗血小板药物联合抗凝治疗方案代替三联抗栓治疗的证据多来自于心房颤动合并ACS 或PCI 的相关研究。早期的WOEST 研究比较了单用氯吡格雷联合VKA 治疗和三联抗栓治疗的有效性和安全性，发现氯吡格雷联合VKA 组的心肌梗死、脑卒中、支架内血栓等缺血事件发生率和死亡率更低，出血风险也显著降低[41]。后来评估心房颤动合并冠心病患者抗栓治疗方案的多项临床研究结果表明，抗栓降阶治疗方案安全、有效。对于需要长期口服抗凝药的稳定性冠心病患者，单纯抗凝治疗与单个抗血小板药物联合抗凝治疗相比，支持其有效性的临床证据仍比较有限，但单个抗血小板药物联合抗凝治疗的出血风险显著增加[42]。因此，临床上需要根据患者的具体病情来制定个体化的合理抗栓治疗方案。