蔓越莓在预防尿路感染中的研究进展

艾 吉，张江容，刘 燕，彭义娟，张 莉

尿路感染(urinary tract infection,UTI)是泌尿系统常见的感染疾病，细菌定植为其主要特征，全球每年约有1.5亿人发生尿路感染[1]。2007年，仅在美国，大约有1 050万人因UTI症状就诊[2]，而国内相关报告显示我国尿路感染患病率为0.9%[3]，尤其多发于20多岁的青年人及85岁以上的老年人，其中女性UTI发病率远高于男性，约10%的女性平均每年会发生一次尿路感染。高达85%以上的尿路感染是由尿路致病性大肠杆菌(UPEC)引起，应用抗生素是预防和治疗UTI的金标准(如氟喹诺酮类药物、氨基糖苷类药物和碳青霉烯类药物)，但病人存在高复发率和细菌耐药性等问题，这可能会大大加重感染病人的经济负担[4-6]。而近年来自然疗法成为疾病预防的研究热点，学者逐渐开始寻求其他非抗生素物质替代或减少抗生素在UIT治疗中的使用[7]。在我国，几千年来，植物常被用来治疗疾病，许多植物具有抑菌和治疗尿路感染的能力，其活性成分和抑菌能力各不相同，目前，已在许多植物中发现黄酮类、生物碱类、萜类等生物活性物质可以治疗尿路感染，通常存在于植物的果实、花、茎、叶等部位。而作为小果实的蔓越莓为其中一种[8]。

1 蔓越莓的特征

蔓越莓(vaccinium macrocarpon)又被人们称作小红莓、蔓越橘等，是一种生长在灌木上的鲜红小圆果，直径约1 cm，重酸微甜，其生长在北半球温带至寒带酸性的沼泽地和沙地土壤中，目前主要在美国东部和东北部以及加拿大大部分地区种植[9]。蔓越莓在我国以野生为主，主要分布于大兴安岭区域，2015年黑龙江抚远市开始规模化人工种植[10]。蔓越莓具有高水分、低热量、高纤维、多矿物质的特点，备受人们青睐，且可以提取出大量具有生物活性的植物化合物如黄酮类化合物,已经证实其对人体健康有多种功效。这些提取物具有的抗氧化性质使其具备了预防心血管疾病、延缓衰老、甚至是抗肿瘤等功能[11]。研究还发现蔓越莓的生物活性成分具有抗菌能力，可以通过阻止细菌对泌尿系统的侵入,有效预防UTI[12],且市面上已开发出含有蔓越莓相关提取物的预防保健产品。

随着全球抗生素耐药性和尿路感染复发率的增加促使人们探索和评估抗粘连成分的新治疗策略。食用蔓越莓已被证明可有效降低女性 UTI 的发生率和严重程度，并防止病原菌在泌尿道中的黏附[13]。

2 尿路感染的发病机制

UTI是由多种病原体引起的，包括革兰氏阴性菌和革兰阳性菌以及真菌。由病原菌直接侵袭所引起的UTI又称为单纯性UTI，常见致病菌为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、腐生葡萄球菌、粪肠球菌等[14]；由多种因素引起的UTI称为复杂性UTI，通常与导管等医疗设备留置，尿路异常，慢性基础病等有关，常见致病菌为大肠杆菌、肠球菌、肺炎克雷伯菌、念珠菌等[15]。在病理变化过程中，病原体黏附是UTI发病的关键环节，大致分为3步：黏附、入侵定植、释放毒力因子等引起宿主体内的病理反应[16]。临床上尿路感染按感染途径可分为上行感染、血行感染、直接感染和淋巴道感染。上行感染为尿路感染的主要途径，由粪源性病原体上行经尿道，借助菌毛或鞭毛定植尿道并迁移至膀胱。在女性群体中，由于其尿道短而直，且离肛门较近，故而女性的发病率高于男性。此外，妊娠期间由于女性子宫压迫膀胱等泌尿系统的解剖变化及妊娠期妇女免疫力降低、激素水平随妊娠出现特殊的生理改变也会增加女性对UTI的易感性[17]。

3 蔓越莓对尿路感染常见细菌的抑制作用

蔓越莓含有>80%的水、10%的果糖(葡萄糖和果糖)以及其他植物成分如花青素、类黄酮、萜类、儿茶素等，其抗菌作用早有报告[18]。蔓越莓中的花青素/原花青素生物复合物通常是有效的抗黏附化合物，体内动物实验已经证实了蔓越莓提取物在预防尿路感染方面的突出效果，主要机制是蔓越莓降低了尿路Ⅰ型和P菌毛阳性大肠杆菌与尿道上皮细胞的黏附力，削弱了定植和随后的感染[19]，然而尚未确定具体的体内机制来解释蔓越莓的潜在预防作用[20]。

原花青素是蔓越莓中存在的一种物质，原花青素又称为浓缩单宁酸,约占蔓越莓酚类总含量的63%～71%,是目前国际上公认的清除人体内自由基最有效的天然抗氧化剂，与其他浆果类水果不同的是，这些植物的原花青素都是B型连接的黄烷键，而蔓越莓中的原青花素含有一个或多个A型的黄烷键，A型的黄烷键能与细菌纤毛的外源性凝结素相抵触，从而使细菌不能与细胞受体结合，通过竞争性抑制，可直接抑制大肠杆菌菌毛黏附到尿路上皮[7,21]。鉴于富含A型黄烷键结构原花青素成分的植物稀少，所以防止泌尿道感染可说是蔓越莓特有的，无副作用的保健功效。此外，在弱酸性条件下，亚硝酸盐发生歧化反应生成二氧化氮(NO2)和一氧化氮(NO)，NO在体内表现出时间和剂量依赖性的抑菌活性；因此，蔓越莓或其原花青素提取物可促进酸化的亚硝酸盐转化为NO，从而发挥其预防UTI的作用[7]。另有研究报告原花青素还可以通过抑制炎症级联反应，即抑制细菌入侵的免疫反应发挥抗菌作用[12]，其中A型原花青素是抑制尿路致病性大肠杆菌生长的主要生物活性物质[22]，除原花青素外，其所含的儿茶酚、苯甲酸、香草酸等也对尿路致病性大肠杆菌有体外抗黏附作用[23]。

另外，食用蔓越莓预防UTI的机制尚未完全建立，但目前有几个假说被普遍认可，一是其富含的原花青素可以改变UTI主要病原体UPEC对人尿道上皮细胞(HUC)黏附能力，通过改变细菌的P-菌毛结构或与细菌的P-菌毛结合，使其难以附着在尿路和膀胱的细胞上，从而随尿液被排出体外，从而实现 UIT的预防和治疗[24]；二是抑制大肠杆菌鞭毛的活性，降低细菌的整体运动能力[25]；三是蔓越莓具有毒力因子，抑制细菌的入侵[26]。

4 临床研究结果

4.1 特定人群 蔓越莓在减少UTI方面的作用已在许多特定人群中进行了研究，包括妇女、儿童和孕妇等。一项研究显示：在过去1年有2次或2次以上UTI发作的182名女性中，持续6个月服用500 mg/d蔓越莓后，其尿路感染显著减少，相较于对照组首次UTI时间比较晚[27]。这与Maki等[28]的结论一致。蔓越莓不仅在妇女人群中起作用，同时也能在儿童中起作用。在另一项研究中，与对照组相比服用蔓越莓胶囊的儿童复发性尿路感染的比例显著降低，且无副作用[29]。Wing等[30]对188名怀孕16周以下的孕妇进行了随机对照试验，并比较了蔓越莓汁与安慰剂的疗效，结果显示每天服用3次蔓越莓汁组有症状的 UTI发生率减少了41%。此外，《日本JAID/JSC感染治疗指南2015版——尿路感染与男性生殖感染》中指出，绝经后妇女每天摄入65%的蔓越莓汁可以预防复发性膀胱炎。同样，最近的2项系统评价表明，蔓越莓是预防成人UTI的有效替代策略之一[31-32]。蔓越莓产品可能对特定人群有效，且不良反应低，不会像抗生素具有细菌耐药性的风险。然而，要提出强有力的建议，需要进行更大规模、设计良好的试验。

4.2 联合应用 此外，为了提高蔓越莓的功效，可以使用蔓越莓和其他具有抗菌特性的天然产品相结合。Bruyère等[33]在反复发作膀胱炎的妇女中组合使用蜂胶和蔓越莓，结果发现病人膀胱炎发作次数减少，并阻断了上行感染，避免了进一步UTI的发生。蜂胶是一种树脂物，由蜜蜂从植物幼芽与树干上采集，具有抗菌、抗感染、抗肿瘤、免疫调节等作用[34]，蜂胶能够增强蔓越莓花青素在UPEC粘连、运动和生物膜形成、铁离子代谢和胁迫响应方面的作用[20]。Montors等[35]也在一项初步研究中证实了联合摄入鼠李糖乳杆菌、蔓越莓和维生素C对预防复发性尿路感染的有效性。因此，联合治疗能够成为一种有趣的新的预防复发性UTI的治疗策略。

4.3 摄入方式 蔓越莓以多种制剂如果汁、片剂、糖浆、胶囊、果粉等形式发挥功能。在不同的制剂之间蔓越莓提取物浓度有所不同。将蔓越莓制成蔓越莓鸡尾酒，体外研究显示240 mL蔓越莓鸡尾酒，可防止80%的大肠杆菌分离物的黏附，而且这种效果可持续摄入后10 h[36]。若以果汁形式服用进行治疗，有研究指出平均每天摄入300 mL蔓越莓果汁(含36 mg原花青素)可降低UTI[37]。然而，Howell及其同事则认为，若以蔓越莓粉形式服用，每天需要72 g原花青素才能防止尿路中的细菌黏附[38]。因此，对于蔓越莓的多种摄入方式，其最佳浓度、剂量需要实践证实[39]。

4.4 与抗生素比较的临床证据 长期使用抗生素预防尿路感染而产生耐药性，最近的治疗方法逐渐倾向于不使用或使用非抗生素预防。蔓越莓是一个有用的替代方法,其使用不会产生其耐药性。其中有2项研究比较了蔓越莓提取物与低剂量抗生素的功效。

在一项双盲随机试验中比较了蔓越莓胶囊与甲氧苄啶磺胺甲恶唑的使用情况，抗生素预防在降低复发性UTI风险方面更有效，但其代价是增加抗生素耐药性[40]。这也是与临床应用抗生素治疗UTI普遍存在的问题。与此同时，McMurdo等[41]比较了蔓越莓胶囊与抗生素甲氧苄啶在降低复发性UTI的治疗效果，结果二者的疗效几乎是一样的。除此之外，益生菌、雌激素、D-甘露糖等也能替代抗生素预防UTI[42]。

5 结论

抗菌药物的使用仍是预防和治疗UTI的重要措施，但随着抗菌药物的广泛使用，细菌耐药性显著增加。现阶段临床逐渐追求非抗生素治疗方案，含有多种酚类物质的蔓越莓已被广泛推荐用于预防 UTI 和缓解不良症状。现有的临床试验支持蔓越莓产品可作为UTI抗生素治疗的替代品。尽管目前仍有人认为蔓越莓的有效性取决于个体和/或病例。此外，对于蔓越莓的抗粘连活性机制尚未完全阐明，其中可能还涉及其他机制，仍需进一步研究，尤其是对蔓越莓的单一提取物的具体功效也仍需进一步探索了解。