大黄调节肠道菌群干预急性胰腺炎的研究进展*

宋 洋 乐佳蕴 王小翠 李春润 金 伟△

（1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072；2.成都中医药大学，四川 成都 610075）

急性胰腺炎（AP）是指因胰酶异常激活对胰腺自身及周围器官产生消化作用而引起的、以胰腺局部炎症反应为主要特征，甚至可导致器官功能障碍的急腹症，是常见的需住院治疗的消化系统急症。近年来，其发病率呈上升趋势，早期失治易演变成重症急性胰腺炎（SAP）［1］。肠道菌群与AP关系密切［2-4］，60%的SAP患者都会合并不同程度的肠道功能损伤，由于肠道通透性增加、肠道细菌和内毒素移位导致的胰腺及胰周感染而引起的脓毒症是SAP患者的第二个死亡高峰［5-7］。因此，调节肠道菌群对AP的治疗具有重要作用［8］。中医药治疗AP具有良好疗效［9-10］，中药进入肠道后会对肠道菌群进行调节，同时肠道菌群也会对中药成分进行代谢转化［11-12］。大黄是我国传统中药材，与其他药物配伍可用于治疗AP、胃肠功能衰竭等病症［13-14］。目前有关大黄通过调节肠道菌群、保护胃肠屏障功能的研究越来越受到重视，本文就肠道菌群与AP的关系、大黄调节肠道菌群干预AP的机理进行总结和探讨。

1 肠道菌群失调与AP相互作用

肠道菌群数量众多、种类丰富，通常处于动态平衡状态，益生菌与致病菌互相牵制，构成肠黏膜生物屏障。肠道菌群与宿主共生，广泛参与宿主的各项生理活动，如调节胃肠道运动、促进消化吸收、提高免疫力等，并受饮食结构、疾病、环境、抗生素等因素影。菌群失调可破坏肠道免疫稳态，影响肠道的生理功能及免疫功能，与肥胖、糖尿病、AP等多种疾病相关［15］。

肠道菌群不仅是AP发病过程中的“受害者”，还是AP病情加重的“推动者”［16］，一方面，由于胰蛋白酶的异常分泌和胰腺结构的破坏，导致肠道微生态破坏，引起肠道细菌失调，另一方面，由于细菌移位，肠黏膜屏障受损等原因导致AP进展，加重病情。研究显示［17-18］，AP患者肠道内大肠埃希菌属计数显著升高，而乳酸杆菌属、双歧杆菌属等厌氧益生菌计数显著降低，需氧菌与厌氧菌比例倒置，存在显著的菌群失衡，此外肠道菌群作为肠黏膜的生物屏障，对维持黏膜完整性具有重要作用，AP导致肠黏膜缺血，小肠炎性细胞浸润，肠上皮细胞坏死，肠黏膜通透性增加，促使有害菌、内毒素等从肠道移位到其他器官，促使内皮细胞活化，释放炎症介质和细胞因子，引发全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征，是AP进展为SAP的重要机制。由此可见，调节肠道菌群是干预AP向SAP转化的关键。

2 大黄调节肠道菌群干预AP

根据AP的发病部位及临床特点，中医学认为其属于“腹痛”“胃脘痛”“脾心痛”“胰瘅”范畴［19］。中医学认为本病多由胆石虫积、饮食不洁、情志不畅等因素，导致湿、热、瘀、毒蕴结中焦，腑气不通，瘀毒内蕴是本病复杂多变、危重难治的关键病机，其病性为本虚标实，病位在脾，与肝胆脾胃等脏腑密切相关，临床治疗当以通腑泄热，逐瘀解毒为基本治法［20-21］。如陈国忠［22］总结SAP发病早期病机演变主要以“湿、热、毒、瘀”为病理基础，导致阳明内伤、腑气不通，予以清热化湿解毒、活血化瘀攻下；党中勤［23］认为本病基本病位在肝胆，与胃肠相关，病因为瘀热互结，属阳证、实证，治当清热解毒、通里攻下。大黄味苦性寒，具有通腑泄热、泻下攻积、活血祛瘀解毒之功，生用泻下作用较强，能针对AP基本病机发挥作用，多项研究证实，大黄可以通过调节肠道菌群干预AP，具体如下。

2.1 大黄纠正肠道菌群比例失衡干预AP 乳酸杆菌和双歧杆菌是参与构成肠黏膜屏障生物屏障的主要益生菌，发挥维持肠道的无氧内环境稳态的作用，减少细菌移位和预防感染并发症。AP肠道菌群比例失调主要表现为肠道内如大肠杆菌的条件致病菌数量和种类增加，有益菌群数量和种类减少，进而导致肠道发生病理性变化，加重AP进程。大黄用于肠道菌群失衡可以恢复肠道菌群稳态，控制炎症的发展，恢复免疫力，减少多器官损伤的可能性。现有研究发现大黄用于AP可以上调乳酸菌和双歧杆菌等有益菌，下调大肠杆菌等致病菌，纠正肠道菌群比例失调。杨斌等［24］运用大柴胡汤保留灌肠治疗AP，发现治疗组患者肠道菌群失调症例数明显较少，且大肠埃希菌及肠球菌数量明显减少，而双歧杆菌和乳酸感觉数量明显增加；俞慧等［25］运用大黄承气汤保留灌肠治疗SAP，结果显示两组肠球菌、大肠埃希菌数量较治疗前均降低，乳酸杆菌、双歧杆菌数量均升高；李兆霞［26］通过实验发现SAP大鼠肠道菌群比例发生变化，具体表现为丹毒丝菌、螺杆菌等致病菌丰度增加，乳酸杆菌、双歧杆菌等优势菌的丰度降低，而大黄素能上调以乳酸菌为主的有益菌，下调肠杆菌等致病菌，一定程度上纠正肠道菌群失衡；杨轶仑［27］研究发现大黄附子汤能促进乳杆菌属等益生菌的增多；此外，聂银利等［11］发现大黄对肠道菌群的影响在各肠段存在一定的差异，且具有明显的量-时规律；陈立［28］发现，SAP出现的肠道菌群多样性改变、变形菌门数激增等菌群紊乱现象与肠淋巴系统免疫应答过度激活密切相关，而大黄游离蒽醌可恢复肠道菌群的稳态，从而抑制肠淋巴系统免疫应答过度激活，降低SAP多器官损伤的可能性。

2.2 大黄抑制肠道细菌移位干预AP AP病情恶化与继发感染密切相关，而肠道细菌移位是造成胰腺和胰周感染的重要原因。细菌移位会触发增强的免疫反应，使肠道更多释放炎性介质，通过过度活化巨噬细胞和中心粒细胞引起炎症的“瀑布”反应，加重胰腺的继发感染，导致各种并发症甚至死亡。

早期肠内营养支持可促进SAP患者的胃肠功能的快速恢复，减少并发症的发生，缩短住院时间［29］。王玲等［30］发现早期肠内营养加大黄相较于单纯肠内营养组的白细胞介素-1β、白细胞介素-6、C反应蛋白、白细胞数的下降更明显，且肠道恢复时间与腹痛缓解时间更短，提示大黄用于早期肠内营养可早期恢复肠道功能，抑制炎症反应，起到保护肠黏膜屏障、防止肠道细菌易位的作用。

大黄还可以通过恢复病理状态下胰腺细胞的连接、调节免疫功能紊乱、抑制肠道炎症、促进肠运动等减少细菌移位从而干预AP的疾病进展。姜良富［31］发现大黄可使病态胰腺细胞之间的连接处恢复正常的紧密连接状态，保护胰腺细胞，减少细菌移位及胰腺感染的可能性；李燕［32］将大鼠随机分为假手术组（S组）、SAP组（P组）和大黄治疗组（T组），实验发现与S组比较，P组腹腔脏器细菌移位率升高，与P组比较，T组细菌移位率降低。

2.3 大黄通过干预中间代谢产物干预AP 有研究表明，肠道菌群失调导致其代谢产物如短链脂肪酸短链脂肪酸（SCFA）异常，会破坏肠黏膜屏障的保护作用，加重病情。短链脂肪酸（SCFA）是肠道菌群发酵膳食纤维产生的一类重要的信号分子，其种类和数量取决于肠道菌群组成、消化时间等，主要参与维持人体肠道黏膜免疫屏障、电解质平衡及肠道动力调节［33］。肠道菌群失调导致其代谢产物SCFAs异常，会破坏肠黏膜屏障的保护作用加重病情。AP患者在病程早期出现肠道菌群失衡和SCFAs含量减少，重症患者产生SCFAs细菌和含量较轻症患者明显减少［34］。目前有研究发现使用大黄提取物治疗后的便秘小鼠粪便中SCFAs的含量与其他组有显著差异，且治疗组小鼠肠道细菌多样性指数显著上升，因此大黄提取物可通过影响肠道微生物的组成，改变小鼠的脂肪酸代谢，从而改善肠道环境［35］。

3 讨论

AP患者存在肠道菌群失调、细菌移位等现象，肠道菌群结构和功能的改变与AP的发生发展具有密切相关性，以肠道菌群为靶点干预AP，是防止其向SAP转化的关键。中医药历史悠久，积累了大量的治疗经验和理论知识，在调节AP肠道菌群方面具有显著优势。大黄为多种蓼科大黄属掌叶大黄、药用大黄、唐古特大黄的干燥去皮根及根茎，有下瘀血、寒热、破癥瘕积聚、留饮宿食、荡涤肠胃、推陈致新之效，正如《本草新编》云“大黄性甚速，走而不守，善荡涤积滞，调中化食，通利水谷，推陈致新，导瘀血，滚痰涎，破癓结，散坚聚，止疼痛，败痈疽热毒，消肿胀，俱各如神”，其活性成分以蒽醌类化合物为主，包括大黄素、大黄酸、大黄酚、芦荟大黄素等［12］，在AP状态下具有靶向分布的特点［36］，能通过纠正肠道菌群比例失衡、抑制肠道细菌移位和干预中间代谢产物等方式干预AP，作用确切而显著，对于预防AP重症化及各种并发症具有重要意义。大黄是天然药材，价廉易得，故大黄在AP的防治方面值得深入研究。但目前的研究主要集中于大黄调节肠道菌群对AP的治疗作用，对于大黄治疗AP的物质基础和作用机理还有待明确。应进一步加强机制研究，以期为大黄调节肠道菌群治疗AP的临床应用提供更多科学证据，丰富大黄的应用价值及范围。