中药调控肠道菌群治疗腹泻型肠易激综合征的研究进展*

王洋洋 陈 楚 郑 烈 马 芳 李俏飞 闻新丽△

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西省中医医院，陕西 西安 710000）

IBS-D是一种以腹痛、腹泻等腹部不适症状为主的功能性肠病，临床上常伴随排便习惯改变［1］，是IBS罗马Ⅳ标准中最常见的亚型［2］，其易复发、难根治的疾病特征，无形中增加医疗卫生保健负担。根据IBS-D的临床表现，可将其归纳到中医学“腹痛”“泄泻”范畴中［3］。本病虽病位在大肠，但与肝、脾、胃密切相关，其中肝失疏泄，脾失健运，易致土壅木郁、肝气乘脾而发腹痛；素体脾胃虚弱，升降失常，清浊相混下注大肠而致腹泻。

近年来随着对本病的深入研究，发现菌群失衡是导致IBS-D发病的首要因素［4］，与此同时，相关研究表明中药在调控肠道菌群方面具有独特优势［5］，尤其在治疗IBS-D方面。其中，乌梅具有显著的抗菌作用，可通过增加胆汁酸分泌，改善肠道内环境［6］。郭抗萧等［7］应用宏基因技术观察腹泻小鼠模型，发现七味白术散可有效增加小鼠肠道优势菌种，改善菌群失调状态，恢复肠道微生物多样性。本文以肠道菌群及其代谢产物为着眼点，探讨中药通过调控肠道菌群治疗IBS-D，为进一步研究中药调控肠道菌群治疗IBS-D的作用机制奠定基础。

1 IBS-D与肠道菌群及其代谢产物的联系

肠道菌群通过调节机体免疫反应、促进膳食纤维分解、合成人体微量元素和控制药物代谢等方式，维持人体肠道微生态平衡。有研究表明，肠道菌群失衡在IBS-D患者中普遍存在，其中主要包括肠道菌群比例失衡和代谢产物含量变化。

1.1 肠道菌群比例失衡

肠道微生态的相对稳定，对人体健康意义重大，但在IBS-D患者肠道内，菌群构成比例发生明显改变，尤其在黏膜相关菌群中，拟杆菌、梭状杆菌比例增加，双歧杆菌比例下降［8］，其中双歧杆菌能够抑制病原菌增殖、抵抗有害菌滋生，从而增强肠道黏膜屏障保护作用，同时双歧杆菌数量锐减是IBS-D发病的重要因素之一，因此，通过增加肠道内双歧杆菌数量，对IBS-D的治疗具有一定的积极作用。在一项IBS-D患者和健康人体的肠道菌群组成对照实验中［9］，发现IBS-D患者的主要症状会伴随菌群组成的不同而变化，这点在健康对照组中无明显差异性。Kassinen等［10］通过16s rRNA探针杂交技术发现，与正常人相比，IBS-D患者肠道内菌群数量改变显著，主要表现为数量的差异，其中肠道内硬壁菌属、变形菌属的比例上升，放线菌属、拟杆菌属的丰度下降。在一项新的研究中，还发现IBS-D患者还存在肠道真菌失衡［11］。因此，基于IBSD与肠道菌群之间密切相关性，通过人为改变肠道特定菌群数量将成为治疗IBS-D的一种新途径。

1.2 肠道代谢产物

1.2.1 短链脂肪酸 早在1987年，Mortensen等［12］就通过研究发现短链脂肪酸（SCFAs）含量在IBS-D患者的粪便中呈下降趋势，其中，SCFAs作为肠道菌群调节肠道功能的关键信息分子，既能营养支持肠上皮细胞，又能促进其增殖分化，对维护肠道内环境具有重要意义；其主要包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，而在肠道中，乙酸、丙酸和丁酸约占SCFAs总量的90%，其中乙酸能够维持肠道内渗透压平衡［13］，丙酸可以修复受损的肠上皮细胞［14］，而丁酸不仅为肠上皮细胞提供能量［15］，还能改善由肠道菌群失调引起的腹泻症状，对维持人体肠道健康具有重要意义。有研究表明，丁酸含量在IBS-D患者肠道内变化更加明显，Treem等［16］对IBS-D患者粪便菌群培养后，发现SCFAs总浓度下降和丁酸浓度升高。一项临床试验同样也证实了IBS-D患者与健康对照组相比，粪便中的丁酸比例明显增加［17］。通过改变SCFAs含量对于治疗IBS-D具有积极作用，但其具体的分子机制仍需进一步实验研究证实。

1.2.2 胆汁酸 研究表明IBS-D的发生与胆汁酸含量变化有关，其中胆汁酸作为一种信号分子，可在细胞代谢、能量稳态及免疫应答等多种途径中发挥作用。Zhao等［18］通过分析290例IBS-D患者的胆汁酸含量时发现，24.5%的IBS-D患者存在胆汁酸含量过高，其中与胆汁酸代谢相关的菌群数量发生明显改变。在一项关于治疗IBS-D的对照试验中，发现患者胆汁酸含量减少时，腹泻症状能得到明显缓解［19］，结果表明胆汁酸分泌过量会导致腹泻发生。Zheng等［20］研究发现肠道菌群代谢产生的胆汁酸可作为G蛋白偶联受体的激动剂，从而调节免疫细胞的成熟、细胞因子的释放以及对微生物的防御。因此，通过合理使用药物控制胆汁酸的分泌量对改善患者的腹泻症状有重要意义。

2 中药调控肠道菌群治疗IBS-D

绝大多数中药进入胃肠道后，其活性成分在肠道菌群的代谢作用下能够影响肠道微生态，其主要作用体现在中药活性成分能够改变肠道菌群的组成、比例和代谢产物的含量。

2.1 单味中药对肠道菌群的影响

中药有效成分可以通过改变肠道菌群比例、增强黏膜屏障、减少炎症因子等方式以维持肠道微生态平衡。鄢伟伦等［21］采用白术颗粒对IBS-D造模小白鼠进行灌胃实验，结果发现白术颗粒能够明显提升小白鼠肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌的比例。Xu等［22］研究发现黄芪能够改善小鼠肠道菌群失衡，优化肠道内环境，恢复肠道微生物多样性，其中双歧杆菌、巨型单胞菌、梭状芽孢杆菌数量明显增加，大肠杆菌和布氏杆菌数量较前减少。Chen等［23］对比了人参、红参、三七和绞股蓝对小鼠肠道菌群的影响，证实了红参和三七能促进双歧杆菌增殖，而人参和绞股蓝可明显提升乳酸杆菌比例。Li等［24］通过检测肠道微生物群发现党参能增加肠道内双歧杆菌的数量。庄彦华等［25］利用神曲对34例IBS-D患者进行治疗后，发现患者粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌增加，肠杆菌明显减少。诸多实验表明了单味中药在调节肠道菌群、恢复肠道微生态平衡方面作用显著，但其具体作用机制仍需进一步研究证实。

2.2 中药复方与肠道菌群

中药复方通过促进肠道益生菌增殖，抑制有害菌生长，使肠道内环境维持相对平衡。例如采用参苓白术散治疗脾虚湿盛证之泄泻患者疗效显著，在此基础上，对患者粪便菌群进行检测，结果发现乳酸杆菌、双歧杆菌和粪杆菌数量明显增加［26］。对于IBS-D患者而言，通过口服乌梅丸能够显著提高肠道益生菌数量，从而加强胃肠道黏膜屏障功能，恢复肠道微生态平衡［27］。刘佳星等［28］用四神丸灌服IBS-D造模大鼠，结果发现梭杆菌和链球菌数量增加，变形菌和支原体数量减少。姚思杰等［29］采用痛泻要方治疗116例肝郁脾虚证之IBS-D患者，结果发现乳酸杆菌、双歧杆菌、链球菌数量均升高。江月斐等［30］通过清热化湿复方治疗脾胃湿热证之IBS-D患者后发现，患者肠道内肠杆菌、肠球菌明显下降，双歧杆菌、乳酸杆菌、消化球菌显著上升，肠道菌群密集度和多样性与治疗前比较无明显差异。连秋华等［31］采用健脾合剂治疗脾虚证之IBS-D造模小鼠，发现健脾合剂能抑制小鼠肠道内变形菌属的生长。其中，肠道菌群作为肠道内的微生态体系，与肠道生理功能的密切相关，而肠道功能缺陷又会导致肠道微生态失衡，相比于西药治疗，中药复方具有更加显著的抗菌抑菌作用，尤其在恢复肠道微生态平衡、增强肠道上皮黏膜屏障等方面效果格外显著。

2.3 中药提取物与肠道菌群

2.3.1 多糖类 多糖普遍存在于大多数中草药中，在肠道菌群分解作用下，进一步参与机体代谢及免疫应答等，还能够通过促进有益菌增殖、抑制有害菌滋生，从而改变肠道菌群的丰度、种类及比例，恢复肠道微生态平衡，起到治疗疾病的目的。如Sun等［32］研究发现茯苓多糖可以促进小鼠盲肠中产丁酸菌增殖，提高丁酸的含量，进而增强肠道黏膜屏障，维持肠道微生态平衡。Tao等［33］研究发现菊花多糖通过改变肠道菌群比例来减轻肠道炎症。张宇等［34］研究黄芪多糖调节肠道微生态时发现，与对照组相比，黄芪多糖组中双歧杆菌、乳酸杆菌的数量明显增加。总之，中药多糖能明显改变肠道菌群丰度及相应比例，维持肠道微生态平衡，改善相应胃肠道症状，为临床诊疗提供一定参考。

2.3.2 皂苷类 皂苷广泛存在于人参、远志、茯苓、桔梗、甘草、黄芪、知母、山药等中药中，少量存在于海星和海参等海洋生物中，因其口服生物利用度低，常通过特定肠道菌群代谢后才能入血发挥疗效，同时也能改变肠道菌群组成结构。刘亚丽等［35］通过研究发现白头翁皂苷可在肠道菌群作用下发生显著代谢，进而改善腹泻症状，为进一步探索白头翁药用机制提供依据。刘艳艳等［36］采用人参皂苷对IBS-D造模小鼠灌胃，发现人参皂苷可通过增加益生菌数量、抑制有害菌增殖，起到调节肠道微生态平衡的作用。李丽等［37］通过研究发现三七皂苷配伍杠柳毒苷使用能够改变大鼠肠道中的乳酸杆菌和拟杆菌的数量。唐岚等［38］在离体条件下，发现肠道菌群对三七皂苷的代谢是一个逐级降解的过程，为三七皂苷的药效物质基础提供参考。随着对皂苷类成分的深入研究，其对人体的保健作用，逐渐得到重视，但目前有关皂苷类成分对肠道菌群的作用机制研究仍相对较少。

2.3.3 黄酮类 黄酮作为一种具有重要生物活性的天然产物，其基本结构是由两个含有酚羟基的苯环组成。有研究发现黄酮在与肠道菌群相互作用过程中，除自身被肠道菌代谢以外，还通过调节特定肠道菌属的相对丰度，影响菌群自身代谢活动。临床试验证实花青素类黄酮能通过增加双歧杆菌、乳酸杆菌的数量，下调梭杆菌、金葡菌的比例［39］，维持肠道微生态的相对平衡。目前关于黄酮类物质的研究还主要集中在膳食营养等方面，进一步研究其药理机制，能为后续临床试验奠定基础。

3 中药调控肠道菌群治疗IBS-D的作用机制

生物标志物测定表明，中药能够改变肠道上皮黏膜结构，抑制炎症细胞因子，调节肠道菌群比例；其中肠道菌群除了参与食物中各种成分的发酵，增强肠道黏膜屏障外，还能调节一氧化氮、P物质和内源性物质等神经活性分子的水平，影响肠道运动和内脏感觉［40］，因此，可通过控制肠道菌群，达到缓解症状的目的。中药在治疗IBS-D方面具有独特优势，能够通过改变肠道菌群丰度、调节机体免疫反应、增强肠道黏膜屏障、降低肠道高敏感性、缓解肠道痉挛状态、促进机体代谢等途径恢复肠道微生态平衡，从而起到治疗IBS-D的作用。

4 总结与展望

目前在IBS-D的治疗中，西医诊疗方案效果欠佳，其药物多集中于某一发病机制，缺乏根治疗法。中医能够通过辨证论治、整体审查、四诊合参，全面系统地制定用药方案，配合心理疏导、饮食调整等措施，更有利于控制症状、减少复发率、提高临床治愈率。现阶段有关中药以肠道菌群为靶点治疗IBS-D的研究相对较少，而更多研究则是通过随机对照观察临床疗效。因此需要进一步深入研究中药对肠道菌群的调控机制，为后续以肠道菌群为靶点治疗IBS-D提供理论依据。