TACE联合分子靶向药物及免疫检查点抑制剂治疗肝癌的研究进展

谭余平， 廖正银

目前，欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）和美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）均推荐经动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization，TACE） 作 为 中 期 肝 细 胞 癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的标准治疗方案［1］。在2020年的中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（Chinses Society of Clinical Oncology，CSCO）发布的原发性HCC诊疗指南中，将TACE作为Ⅱb期HCC局部治疗的1A类证据推荐。对不适合或者拒绝外科切除、肝移植与消融治疗、门静脉主干不全性阻塞，或者虽然完全阻塞但是肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成的HCC患者，作为2A类证据推荐。近年来，随着分子靶向药物和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）等药物的研发，为治疗HCC带来了突破。TACE联合分子靶向治疗、免疫治疗等全身治疗方案显示出良好的疗效。本文介绍TACE与分子靶向药物及免疫治疗药物的联合策略，为治疗HCC提供参考。

1 TACE联合分子靶向治疗

TACE主要是通过局部栓塞或通过输送化疗药物到肿瘤的供血血管，使局部处于缺氧的同时，增加了化疗药物的浓度，从而达到治疗目的。但在TACE过程中，往往因为局部的缺氧环境使肿瘤的血管内皮生长因子表达上调，从而生成新的血管为肿瘤供血。缺血和缺氧的环境使肿瘤能够逃避免疫监视，而且糖酵解作用进一步增强，导致肿瘤加速生长，造成局部复发及远处转移［2-3］。抗血管生成分子靶向药物能抑制局部血管的再生，从理论上来说，联合TACE治疗HCC是一个可行的策略。目前，治疗HCC的靶向药物主要包括索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼等。

1.1 TACE联合索拉非尼

索拉非尼是多激酶抑制剂，主要作用于血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（plateletderived growth factor receptor，PDGFR）、RAF激 酶（raf protein kinase）、KIT受体等靶点，通过抑制肿瘤血管生长及肿瘤细胞增殖而达到抗肿瘤的作用［4］。Cheng等［5］开展的一项大型双盲随机对照Ⅲ期临床试验中，比较了索拉非尼和安慰剂对晚期HCC的预后，结果晚期HCC患者的mOS为6.5个月比4.2个月，中位疾病进展时间（mediantime to progression，mTTP）为2.8个月比1.4个月。Lencioni等［6］的SPACE试验中，将药物洗脱微球肝动脉灌注化疗栓塞术（drugeluting bead transarterial chemoembolization，D-TACE）联合索拉非尼与D-TACE联合安慰剂治疗中期HCC进行比较，结果D-TACE联合索拉非尼组和D-TACE联合安慰剂组的mTTP分别为5.6个月和5.5个月（P=0.072）。Meyer等［7］的研究结果显示，D-TACE联合索拉非尼组和D-TACE联合安慰剂组的mPFS分别为7.8个月和7.7个月（P=0.85）。上述两项研究结果显示，D-TACE联合索拉非尼并没有使HCC得到明显控制。日本学者Kudo等［8］在TACTICS试验中，将PFS重新定义为至疾病无法治疗的进展 时 间（time to untreatable progression，TTUP），即根据肿瘤的进展情况使用索拉非尼联合TACE维持治疗，直至出现无法治疗的进展（肿瘤较基线增加25%）、恶化至Child-Pugh C级或出现微血管侵犯及肝外转移；在该项研究中，比较了常规动脉灌注化疗栓塞术（conventional transarterial chemoembolization，C-TACE）联合索拉非尼组和C-TACE联合安慰剂组治疗不可切除HCC患者的疗效，结果中位疾病无进展生存时间（mPFS）分别为25.2个月和13.5个月（P=0.006）。Park等［9］在一项随机对照试验中，比较了C-TACE联合索拉非尼与C-TACE联合安慰剂治疗晚期肝癌的疗效，结果OS分别为12.8个月和10.8个月（P=0.29）。Cai等［10］进行了一项索拉非尼联合TACE对比单纯TACE治疗晚期HCC荟萃分析，发现索拉非尼联合TACE的客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、半年OS率（OR=2.60，95%CI：1.57～4.29，P=0.0002）和1年OS率（OR=1.88，95%CI：1.39～2.53，P＜0.01）均优于单纯TACE方案。随着评价标准的改变，TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC与TACE单独治疗效果均显示出生存获益。

1.2 TACE联合仑伐替尼

仑伐替尼是一种主要作用于VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）、FGFR2、FGFR3、FGFR4、PDGFR-α、RET、KIT受体等靶点的口服多激酶抑制剂［11-12］。在REFLEC试验中，比较了仑伐替尼、索拉非尼治疗不可切除HCC的疗效，结果仑伐替尼组与索拉非尼组mOS分别为13.6个月和12.3个月，HR为0.92（95%CI：0.79～1.06）。依据改良实体瘤的疗效评价标准（modified the response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST），仑伐替尼和索拉非尼的ORR分别为40.6%和18.8%，mTTP分别为8.9个月和3.7个月（P＜0.01），mPFS分别为7.3个月和3.7个月（P＜0.01）［13］。Kawamura等［14］对56例晚期HCC患者接受仑伐替尼治疗的研究发现，41例一线使用仑伐替尼治疗出现进展；进展后根据患者的病情治疗方案为：仑伐替尼联合C-TACE治疗12例，继续单用仑伐替尼治疗6例，仑伐替尼联合外科手术或放疗分别为2例和1例，单纯TACE、单纯手术切除、对症支持治疗20例；结果显示，仑伐替尼联合C-TACE组较其他组PFS显著延长（P=0.023），其他治疗组的PFS比较差异无统计学意义（P=0.207）。该研究提示TACE联合仑伐替尼的治疗策略对不可切除的HCC是有益的。

1.3 TACE联合阿帕替尼或奥兰替尼

阿帕替尼是一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，其对VEGFR的亲和力是索拉非尼的10倍，可有效抑制血管生长，同时该药物还作用于c-Kit和c-Src激酶、Bax、Caspase-9、Bcl-2，从而抑制细胞增殖，诱导凋亡［15-16］。Zhang等［17］发现，阿帕替尼对不可切除HCC、索拉非尼难治的HCC有较好的效果。Lu等［18］的一项随机对照研究中，42例中晚期HCC患者被随机分为TACE联合阿帕替尼组（20例）和TCAE组（22例），治疗3个月后两组的甲胎蛋白（AFP）水平均较治疗前下降（P＜0.05）；在治疗后的3、6和9个月，两组间AFP水平下降差异无统计学意义（P＞0.05）；TACE联 合 阿 帕 替 尼 组 与TACE组 的mPFS分别为12.5个月和6.0个月（P=0.01）；TACE联合阿帕替尼组的高血压、手足综合征、蛋白尿等不良反应的发生率高于TACE组，经对症治疗后，高血压等不良反应可缓解。该研究结果提示，TACE联合阿帕替尼较单用TACE疗效更佳，治疗相关的不良反应可控。另一种分子靶向药物奥兰替尼，可抑制晚期HCC患者的VEGFR、PDGFR和FGFR。一项随机对照试验，将C-TACE联合奥兰替尼与C-TACE联合安慰剂进行比较，结果显示，C-TACE联合奥兰替尼组和C-TACE联合安慰剂组的OS分别为31.1个月和32.3个月（P=0.435）［19］。但目前奥兰替尼尚未被批准用于治疗HCC。Xu等［20］开展的TACE联合 阿帕替尼的研究显示，该方案的mPFS达12.5个月，而阿帕替尼与卡瑞利珠联合治疗晚期HCC的临床研究结果显示，该方案在一线以及二线用于晚期HCC的ORR分 别 为34.3%（24/70，95%CI：23.3～46.6）和22.5%（27/120，95%CI：15.4～31.0）。这也为未来阿帕替尼联合免疫药物及TACE治疗HCC提供了部分参考。

2 TACE联合免疫治疗

近年来，免疫治疗在抗肿瘤治疗中取得重大突破，这也使得众多的免疫药物被用于治疗HCC。目前，抗PD1抗体［纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）、伊匹木单抗（ipilimumab）］和抗PDL1抗体（阿替利珠单抗与贝伐单抗联合使用）已经获得FDA批准用于晚期HCC的治疗。在中国，阿替利珠单抗与贝伐单抗联合使用已经被CSCO纳入1级推荐为晚期HCC一线治疗的1A类证据，而纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗等被1级推荐为晚期HCC二线治疗的2A类证据。

2.1 阿替利珠单抗联合贝伐单抗

2020年在IMbrave150试验中，将不可切除的HCC患者按照2∶1比例随机纳入阿替利珠单抗联合贝伐单抗组（336例）和索拉非尼组（165例），结果阿替利珠单抗联合贝伐单抗组和索拉非尼组的mPFS分别为6.8个月和4.3个月，1年OS率分别为67.2%和54.6%；阿替利珠单抗联合贝伐单抗组的不良事件非常少见，高血压、蛋白尿、转氨酶升高等不良反应经对症治疗后可得到较好控制［21］。该研究显示出的良好疗效为免疫联合其他方案治疗HCC提供了参考，是否能联合TACE治疗肝癌，值得在未来的研究中探讨。

2.2 TACE联合纳武利尤单抗

2020年美国临床肿瘤学会报道一项多中心的1期临床研究，纳武利尤单抗联合D-TACE治疗不可切除的HCC患者（NCT03143270）［22］。该研究主要目标是评估该方案的安全性，次要目标为评估有效性。纳武利尤单抗使用周期为每14天1次，持续1年；根据纳武利尤单抗使用时间不同将9例患者分为3组，第1组为D-TACE术后的第14天；第2组为术前第28天开始，手术当天停药，术后14 d重新给药；第3组为术前第28天开始不间断使用纳武利尤单抗。结果9例患者中，2例部分缓解（partial response，PR），2例疾病稳定（stable disease，SD），5例疾病进展（progressive disease，PD）；6个月PFS率为53%，12个月PFS率为40%，12个月OS率为71%。未观察到与治疗相关的肝衰竭、剂量限制毒性或5级不良事件，治疗相关3级不良事件主要为转氨酶升高，经对症治疗后恢复正常。

2.3 卡瑞利珠单抗的联合治疗

2021年的一项卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼用于一线及二线治疗晚期HCC的研究结果显示，mPFS分别为5.7个月和5.5个月，12个月生存率分别为74.7%和68.2%［20］。黄剑等［23］的一项纳入16例晚期HCC患者的回顾性研究结果显示，TACE联合卡瑞丽珠单抗及阿帕替尼治疗晚期HCC的中位PFS为9个月（95%CI：5.58～13.29），中位OS为12个月（95%CI：9.04～16.09），且严重不良反应事件发生率低。目前，关于TACE联合免疫治疗达到研究终点的随机对照研究较少，多数研究仍在进行中。Meng等［24］报道了4例晚 期HCC患者经TACE、消融、酪氨酸激酶抑制剂和卡瑞利珠等组成的新型疗法，4例患者均具有较好的生存获益，且无严重不良反应。

2.4 TACE联合曲美母单抗以及正在进行中的临床研究

在NCT01853618的研究中，32例晚期HCC患者接受了曲美母单抗联合消融或者TACE治疗，mTTP为7.4个月，6个月和12个月的PFS率分别为57.2%和33.1%，中位OS为12.3个月，主要不良反应有轻度瘙痒、免疫性皮炎［25］。

目前，仍在进行的研究有NCT03638141，其主要内容为得瓦鲁单抗、替西利母单抗联合D-TACE治 疗HCC；NCT03143270和NCT03572582两项研究观察纳武利尤单抗联合TACE治疗HCC的安全性及疗效［3］。TACE联合免疫药物及分子靶向药物对晚期HCC的治疗有望取得进展，突破晚期HCC治疗的瓶颈，进一步改善患者预后。

3 小结与展望

近年来，随着分子靶向治疗及免疫治疗在HCC治疗取得重大进展，TACE联合全身抗肿瘤治疗已成为研究热点。多项研究结果显示，TACE联合索拉非尼、仑伐替尼在HCC的治疗中均有mPFS获益。但是，目前研究存在样本量较小等不足之处，仍需更多高质量的临床研究进行验证。一些TACE联合免疫治疗的高质量临床研究正在进行中，包括得瓦鲁单抗、替西利母单抗、纳武利尤单抗等免疫药物的应用。