红曲“成分-药理-中药功效-疾病”研究进展及关联分析

张木兰，李 淼

(漳州卫生职业学院 健康与保健系，福建 漳州 363000)

红曲在中国的应用源远流长，是我国祖先的伟大发明，至今有1 000多年的使用历史，是药食两用的典型代表。红曲是曲霉科红曲霉属真菌红曲霉寄生在粳米上而成的红曲米。味甘，性温，归肝、脾、大肠经，有健脾消食、活血化瘀等功效，主治食积饱胀、产后恶露不净、瘀滞腹痛、赤白痢下、跌打损伤[1]。《四川省中药饮片炮制规范(2015年版)》[2]记载红曲有“降脂化浊”功效，也可用于高脂血症及动脉粥样硬化引起的辅助治疗[3]。近年来，国内外研究者对其化学成分、药理作用、临床应用等方面进行了广泛研究。本文通过文献检索的方法，从红曲起源、药性与功效、化学成分、药理作用以及临床应用等方面进行了较为系统的综述，并在此基础上对红曲“成分-药理-中药功效-疾病”进行关联分析，旨在为红曲进一步的作用机制研究、临床应用、新药开发等方面提供理论基础和借鉴作用。

1 起源考证

中国是红曲的发源地，关于其起源年代存在多种观点。张英杰等[4]依据唐朝徐坚《初学记》中记载东汉王粲辞赋《七释》曰：“西旅游梁、御宿素餐、瓜州红曲参糅相拌、软滑膏润，入口疏散”[5]，推测红曲最早起源于汉代。同样，据李东等[6]考证，认为徐坚《初学记》是一部类书，抄录《七释》的内容应属可信，红曲至少起源于汉代。但林风[7]通过新发现的史料对红曲起源相关问题进行再研考，否定了唐朝之前已有红曲的说法，同时，证明了福建省古田县的红曲发源先于唐朝开元二十八年 (公元740年)，是目前可查证有关红曲起源时间最早的记载，以此推断古田是红曲的发源地。目前“红曲唐朝起源说”较被认可，亦有学者考证推测红曲起源于唐宋之间[8]。

2 药性与功效考证

历代文献记载的红曲性味、归经差异不大，整体认为红曲味甘，性温，归脾、胃、肝、大肠经[4]。《饮膳正要》[9]记载：“味甘性平，无毒。”《本草纲目》[10]记载：“味甘性温，无毒。”《本草便读》[11]记载：“味甘性温，入脾胃血分。”《得配本草》[12]记载：“入足阳明、太阴经血分。”《本草经解》记载：“气温味甘，入足厥阴肝经，足太阴脾经。”《福建省中药材标准》[13]记载红曲“甘，温，归肝、脾、大肠经”。现代研究发现，红曲对胃、心、小肠、肝经脉针灸经络电位差(EPD)均有显著影响[14]。

众多古籍文献记载，红曲有活血化瘀、健脾消食等功效，主要用于治疗食积饱胀、产后恶露不净、瘀滞腹痛、赤白痢下、跌打损伤等症，经过历代医药家不断考证、研究和完善，与现各省中药材标准所述功能主治基本一致。如《饮膳正要》记载：“功能健脾、益气、温中。”《本草纲目》记载：“凡妇人血气痛及产后恶露不尽，擂酒饮之良。”《神农本草经疏》[15]记载：“红曲消食，健脾胃，与神曲相同，而活血和伤，惟红曲为能，故治血痢尤为要药。”《本草备要》[16]记载：“入营而破血，燥胃消食，活血和血。治赤白下痢，跌打损伤。”《新安医籍丛刊·聊复集》[17]记载：“色赤入血分，行滞血，下水谷，并入脾胃，为消导之药。”《本草求原》记载：“粳米饭加酒曲窨造，变为真红，能走营气以活血，燥胃消食。凡七情六欲之病于气以致血涩者，皆宜佐之。故治冷滞赤白痢、跌打损伤、经闭、产后恶血。”[1]现代医家取红曲的“降脂化浊”功能，也用于高脂血症及动脉粥样硬化引起的疾病辅助治疗。但红曲性温，能消导，善破血，大多数医家认为，红曲不适合孕妇、阴虚火旺、无积滞、无瘀血等患者使用[4]。

3 化学成分及药理作用

目前文献报道从红曲中分离得到的化学成分主要包括他汀类、红曲色素类、甾醇、红曲多糖、γ-氨基丁酸(GABA)等，见表1。最先从红曲中分离到有显著降血脂活性的他汀类成分Monaconlin K(MK)，被认为是红曲降低血脂和胆固醇最主要的活性成分。之后报道分离得到的他汀类化合物有30多个，MK的化学结构与3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶相近，是该酶的竞争性抑制剂，发挥降血脂作用[18]。红曲色素主要是红、橙、黄3类色素构成的复合聚酮类化合物，已报道的红曲色素类化合物有50多种，主要由6种色素组成，分别是红色的红斑红曲胺和红曲玉红胺，橙色的红斑红曲素和红曲玉红素，黄色的安卡红曲黄素和红曲素[19]。红曲色素具有降血脂、降血压、抗肿瘤、抗氧化、抗炎等作用，其作用机理主要是通过抑制不同酶的活性[20]。

红曲中还有很多其他类型化合物或待发现的化合物，比如从红曲中分离到的具有抗氧化活性的Monaspilosuslin[21]、Dimerumic acid、酚类[22]等。吕思敏等[23]检测到红曲中含有洛伐他汀、麦角甾醇、辅酶、红曲多糖等功效成分。李永生等[24]同时检测到红曲中尿嘧啶、胞苷、次黄嘌呤、腺嘌呤、肌苷、胸苷和腺苷7种核苷类成分。季宇彬等[25]从红曲的乙酸乙酯提取物中分离得到4个微量酚酸类化合物。徐飞等[18]从红曲中分离得到了26个化合物，结构类型包括他汀类、红曲色素类、甾体、异黄酮类等，其中7个新化合物，3个化合物首次从红曲中分离提到。

西药的成分与中药多成分、多靶点、多途径、多效应有着本质差别。为尽可能反映红曲的药理作用，本文在介绍红曲主要化学成分及其药理作用后(表1)，对红曲或其提取物的药理作用进行文献考究，发现红曲具有降血脂[42]、抗肥胖[43]、抗动脉粥样硬化[44]、降血糖[45]、保护肝损伤[46]、抗肿瘤[47]、抗骨质疏松[48]、抗氧化[49]、抗炎[50]、改善胃肠[51-52]、抑菌[53]等作用。

表1 红曲主要化学成分及其药理作用

4 主治疾病的现代研究

4.1 高脂血症

高脂血症是一种常见的脂质代谢紊乱性疾病，是诱发心脑血管疾病的重要因素。张书君等[54]回顾性分析了红曲治疗不同中医体质分型的高脂血症患者，结果各分型高脂血症的总有效率：痰湿质>血瘀质>平和质>阴虚质，且痰湿质、血瘀质血清总胆固醇、三酰甘油、血清低密度脂蛋白下降最为明显。王彤等[55]研究发现，红曲煎剂可增加西医常规治疗高脂血症的临床总效率，且发现患者血NO、ET-1和CGRP等血管内皮功能指标均有所改善，表明红曲具有明显降低血脂作用，且具有保护血管内皮等作用。张伟杰等[56]报道，红曲治疗单纯高脂血症疗效明显，能有效改善患者生活质量。史茂伟等[57]研究显示，以红曲代茶饮用，对高龄血脂异常老人安全有效。ZHU等[58]研究显示，红曲可以显著降低中国冠心病患者非空腹LDL-C和非HDL-C水平。DIANE等[59]采用Meta分析发现，补充红曲显著降低了低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平，肝肾功能无显著变化，13项研究中有10项研究表明肌酸激酶水平无显著变化。MASSIMO等[60]临床研究显示，长期联合红曲和辅酶Q10治疗抵制中心血管疾病(CV)风险的年轻受试者，有降脂活性、减少炎症介质和改善血管特性作用。另有文献[61-62]报道，红曲不仅对高脂血症伴肝功能异常患者具有明确的调脂功能，还可有效改善受损的肝功能。

4.2 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要致病因素。杨俊慧等[63-65]研究发现，红曲微粉治疗颈动脉粥样硬化患者可有效调节患者血脂水平，降低患者血清MCP-1、MMP-9等水平，减少颈动脉斑块内新生血管的形成，具有稳定颈动脉斑块的作用。闫翔等[66]报道，老年冠心病合并颈动脉粥样硬化患者口服红曲6月后，颈动脉内膜-中层厚度(IMT)较治疗前明显改善，斑块积分、ET-1、TG、TC、LDL-C均降低，NO及HDL-C升高，且差异显著，其作用机制可能通过调控血脂，改善血管内皮功能，稳定老年冠心病颈动脉粥样硬化斑块，促进斑块逆转。吴昕等[67]探讨红曲治疗颈动脉粥样硬化斑块的临床疗效发现，红曲具有改善颈动脉粥样硬化患者临床症状、减轻和消退颈动脉粥样硬化的作用，且副作用小于洛伐他汀。

4.3 其他作用

SUNGTHONG等[68]采用Meta分析了红曲提取物对边缘性高胆固醇血症心肌梗死患者(10 699例)的疗效，发现红曲提取物可降低非致死性心肌梗死(MI)、血管再生和猝死，分析表明红曲的疗效与改善心血管结果和脂质谱有关。史阔等[69]文献分析认为，红曲对肾病综合征有很好的临床疗效，能有效降低肾病综合征患者的血脂，并减少蛋白尿和升高血浆白蛋白，且安全性良好。邹广东等[70]报道，脂肪肝患者服用红曲治疗20周后，TG、TC显著降低，HDL-C显著升高，肝功能指标丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)明显下降，其中约83%患者肝脏B超声图像基本恢复正常，且无明显的不良反应。红曲单方制剂血脂康，临床上可用于高脂血症、冠心病、胆固醇升高、动脉粥样硬化性心血管疾病等预防或治疗，因红曲有除天然他汀以外的其他成分配合，组成多途径、多靶点协同作用，进而达到调脂的同时，降低多项临床事件[71]。此外，有文献报道，红曲可部分改善乳腺癌根治术后患者生存质量，改善患者免疫功能[72]；红曲外敷治疗侵入性治疗后所致皮肤淤斑疗效显著[73]；红曲能减少强直性脊柱炎患者外周血单核细胞TNF-α的分泌[74]。

5 红曲“成分-药理-中药功效-证候-疾病”关联分析

红曲的化学成分众多，药理作用复杂，笔者将红曲成分、现代药理、中药功效、中医证候、疾病分别加以论述并关联起来，有利于阐明红曲治疗疾病的作用机制，探寻红曲的药效物质基础与疾病之间的关系[75]。红曲“成分-药理-中药功效-证候-疾病”的内在关联见图1。

图1 红曲“成分-药理-中药功效-证候-疾病”关联分析

综上所述，目前已报道的红曲成分与药理作用的关联见表1，红曲或其提取物药理作用主要包括降血脂、抗肥胖、抗动脉粥样硬化、降血糖、保护肝损伤、抗肿瘤、抗骨质疏松、抗氧化、抗炎、改善胃肠、抑菌等作用。推测降血脂、抗肥胖、抗动脉粥样硬化、降血糖、保护肝损伤等作用与降脂化浊、活血化瘀功效有关，抗肿瘤作用可与“痰、毒、瘀、虚”中医临床表现联系起来，因此，可以将其健脾、活血化瘀相关联，抗骨质疏松与活血化瘀相关联，抗氧化与降脂化浊相关联，抗炎、抑菌、改善胃肠功能与消食止痢作用相当。

代谢性疾病均与血脂异常有关，常出现食滞、痰浊、瘀血等症候。中医根据临床表现将血脂异常归属到“痰浊”“血瘀”“肥胖”等范畴，其产生与脾、肾密切相关。脾失健运，肾失温煦，中焦气化无力，运化水谷无力，水谷精微及津液输布代谢失常，凝聚成痰，阻于血脉，影响气血运行，致血瘀血滞[76]；脂肪肝的病机多为食滞、痰浊、瘀血为患，冠心病病因常为痰瘀互结、心脉痹阻[77]。痢疾的常见症候为食积、腹痛、里急后重，多因湿热积滞所致，其病机常伴随着脾失健运、血行瘀滞的病理变化。产后恶露不净等妇科疾病多与因伤冲任，或因虚不能固摄，或因瘀血内阻，以瘀血、小腹痛为主要症状。中医认为，跌打损伤病机多因外伤导致气血不通；原发性骨质疏松症以肾虚血瘀为主要病理基础；脑动脉供血不足多因脾虚生痰，痰浊中阻，痰浊上扰清窍致眩晕。因此，红曲以降脂化浊治疗高脂血症、脂肪肝、冠心病、糖尿病等代谢性疾病，止痢消食和胃治疗细菌性痢疾、慢性结肠炎、消化不良等消化性疾病，红曲以活血消积治疗产后恶露不尽、月经病、痛经等妇科疾病，红曲活血化瘀之功治疗骨质疏松、骨折、跌打损伤等骨科疾病，红曲以健脾、降脂化浊治疗动脉粥样硬化、脑动脉供血不足。

6 结语

中、西医对于疾病的认识和形成的理论有很大区别，但均是围绕人类的“病”或是“感受”。因此，对于某种疾病或是感受，中、西医间必然存在着某些特定联系。因此，本研究将中、西医结合，试图搭建红曲中医与西医的桥梁，为红曲的现代化研究奠定基础。红曲中部分化学成分的药理作用尚不明确，甚至还有很多成分未被发现，这些对疾病的治疗是否有帮助有待进一步研究。另外，红曲或其化学成分抗肿瘤作用时有报道，但极少见有临床报道，这其中更深层的原因有待研究。在中医古籍文献中，红曲通过配伍主要用于治疗食积饱胀、产后恶露不净、瘀滞腹痛、赤白下痢、跌打损伤等，而现代研究主要集中在高脂血症、动脉粥样硬化等疾病的临床应用和研究，体现了中、西医融合发展的优势，期待本文能为后期红曲的开发提供参考。