红曲黄色素的研究进展

1 红曲黄素简介

红曲色素是药食两用的中国传统发酵产品，是通过红曲菌的固态或液态发酵生产的次生代谢产物。据不完全统计，目前我国红曲色素产品的年产量近万吨，产值约200亿，相关产业产值近千亿[1]。年产过千吨的企业主要分布在福建、浙江、湖北等地。红曲色素包括红曲红色素、红曲橙色素和红曲黄色素等多种色素，在实际生产应用中，以红曲红色素为主。由于黄色色素的广泛应用，后期红曲黄色素的用量很可能超过红曲红色素，红曲黄色素有较大的发展潜力。近年来红曲黄色素产品的国家标准（GB 1886.66—2015）已经出台，红曲黄色素的生产正在蓬勃发展。常见的红曲黄色素包括红曲黄素（Akaflavin，AK）和红曲素（Monascin，MS）。两者结构极为相似（图1），都属于内酯环类嗜氮酮化合物，仅相差一个乙基，它们在国内已有近百年的应用历史。

图1 红曲黄色素结构示意图

红曲素与红曲黄素都是脂溶性色素，能溶于乙醇、正己烷、醋酸。在醋酸溶剂中它们的溶解度较大，在正己烷中溶解度较小。红曲黄色素对加热或酸碱条件较为稳定，但易发生光化学反应。随着光照强度的增大和光照时间的延长，红曲黄色素的稳定性逐渐变弱。其中紫外线对红曲黄色素的破坏性较大，而长波长的单色光对其影响较小。当溶液中存在金属离子Ca2+、Mg2+、K+或Na+时，红曲色素比较稳定，而Fe3+和Cu2+明显影响红曲色素的呈色[2]。

伴随着红曲菌色素合成基因簇敲除子的构建及各种中间产物的获得，红曲黄色素的生物合成途径逐渐清晰。①乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A在聚酮合酶（Polyketide Synthase，PKS）的作用下生成己酮生色团。②己酮基团与中链脂肪酸发生酯化反应，生成红曲橙色素。③红曲橙色素可以还原成红曲黄色素。④红曲橙色素与氨基酸发生加氨反应得到红曲红色素[2]。3种色素结构上都属于嗜氮酮类化合物，但橙色素具有一定的胚胎毒性和致畸效应[3]；当橙色素与游离氨基、氨基酸等发生取代反应生成红色素时，毒性下降[4]。红曲黄色素总体较为安全，以0.5 mg（kg·bw）-1·d-1的剂量灌胃仓鼠8周，仓鼠肝肾并无显著病理变化；与莫纳可林K相比，红曲黄色素也不会引起肌酸磷酸激酶活性的显著提高，不会导致横纹肌溶解[5]。

2 红曲黄素的功能

红曲黄色素具有羰基、醚键等官能团和环己烯、γ-内酯环和共轭双键等结构。这些特殊的结构和官能团使红曲黄色素具有众多的生理活性，如抗氧化、降脂降糖、减肥、抗癌和改善老年痴呆等。在适当的剂量内，红曲黄色素可作为保健食品的功能因子。

2.1 抗氧化作用

一般认为红曲色素的抗炎抗氧化活性与羟基、侧链R基和γ-内酯环等结构相关。对比红曲红色素和红曲橙色素，红曲黄色素的抗氧化活性最好。在红曲黄色素中，红曲黄素和Monaphilone A的抗氧化活性比红曲黄素和Monaphilone B高。

红曲色素的抗氧化效果通过体内和体外实验得到验证。从功能性红曲和发色红曲中分离提取7种红曲黄色素，测定其体外和细胞内抗氧化活性，结果表明0.6 mg·mL-1Monaphilone A 的 DPPH 和 O2-自由基清除率分别为75%和80%、细胞内抗氧化活性为40%[5]。红曲色素抗氧化机制主要是包括清除OH-和O2-等自由基、增强抗氧化酶活性、降低活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）含量、抑制脂质过氧化及减少丙二醛形成。

2.2 降血脂作用

洛伐他汀是红曲中提取的降血脂药物，它的结构与胆固醇生物合成过程中的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶相似，能竞争性抑制胆固醇合成，从而起到降血脂的作用。红曲黄色素与洛伐他汀结构相似，这可能是红曲黄色素具有降脂功能的原因。

目前大量的动物实验证明红曲黄色素具有显著的降低血脂肝脂的功效。用红曲黄色素（红曲素、红曲黄素）和洛伐他汀灌胃高脂饮食诱导的叙利亚肥胖仓鼠，发现红曲黄色素具有较好的降血脂功效，其中红曲黄素灌胃的仓鼠血清中LDL-C、TC、TG含量分别降低了48%、22%和19%，HDL-C含量增加了0.1%；肝脏中TC和TG含量分别降低了34%和20%；排泄物中胆汁酸含量增加了49%[5]。其降脂机理涉及降低血液中脂类物质含量、下调低密度脂蛋白胆固醇水平、上调高密度脂蛋白胆固醇水平和改善肠道菌群组成等。红曲黄色素具有治疗以动脉粥样硬化为代表的心血管疾病的潜在功效。

2.3 降血糖作用

据2021年国际糖尿病联合会报道，目前全球已有5.37亿人患有糖尿病[5]，能控制血糖的天然产物备受关注。目前实验证明红曲色素在一定程度上具有预防和治疗糖尿病的效果。以大米、薯蓣、薏仁进行红曲霉发酵产品灌胃链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠8周，发现与对照组相比血糖含量分别降低了19%、24%、23%。红曲色素降血糖活性通过以下机制来完成：红曲黄素能保护胰岛β细胞，促进胰岛素分泌；红曲黄素可以改善胰岛素抵抗，从而增加靶细胞对胰岛素的敏感性，达到降血糖效果。

2.4 抗肥胖作用

红曲素和红曲黄素能显著改善C57BL/6小鼠[6]、SD大鼠[7]以及仓鼠的肥胖症状，并且有效缓解肥胖引起的高血脂、高血糖、高血压及代谢综合征。正常饮食喂养8周SD大鼠体内总脂肪垫约14 g，而高脂饮食大鼠总脂肪垫约26 g，高脂饮食中添加红曲素和红曲黄素的大鼠总脂肪垫分别为13 g和14 g[7]。

目前通过细胞实验和动物实验，对于红曲素和红曲黄素干预肥胖的机理仅有初步认识。作为天然的PPAR-γ和AMPK激活剂[7]，红曲素和红曲黄素一方面通过抑制C/EBPβ影响脂肪细胞的分化；另一方面红曲素和红曲黄素激活脂肪酶的活性、降低脂蛋白酯酶的活性，从而抑制脂肪合成、加速脂肪的β-氧化[6]。在PPAR-γ、C/EBPs等转录因子的作用下，白色脂肪细胞通过中间态米色脂肪细胞转变为棕色脂肪细胞，而棕色脂肪可通过线粒体中解偶联蛋白UCP1消耗ATP产热。两方面共同干预肥胖的发生发展，并对脂肪肝有一定的保护作用。与此同时，红曲黄素可以激活PPAR-γ，上调肥胖小鼠血中脂联素水平，影响胰岛素分泌，从而降低血糖；红曲黄素还通过激活Nrf2，提升ABCA1和apo-A1的表达，稳定肥胖小鼠血液中HDL水平，从而降低血中总胆固醇含量。现代医学认为肥胖是一种慢性低度的“代谢炎症”，在细胞和小鼠实验中红曲素和红曲黄素均能激活PPAR-γ和Nrf2，有效缓解脂多糖[8]以及卵清蛋白诱导的炎症反应。

2.5 抗肿瘤作用

有研究表明3种红曲色素中，红曲橙色素有较强的抗肿瘤作用，如红曲玉红素能诱导肿瘤细胞死亡，效果比紫杉醇好。红曲红色素对肿瘤细胞的抑制作用低于红曲橙色素，而红曲黄色素只具有较弱的效果。细胞实验中，红曲黄色素中红曲素对HepG2癌细胞与A549癌细胞有细胞毒性，但对正常纤维细胞没有毒性，红曲素可能拥有选择性细胞毒性[5]。

2.6 改善老年痴呆

根据2021年国际阿尔茨海默病协会发布的报告，目前全球有5 500多万人患有老年痴呆，其中大部分来自中低收入国家，阿尔茨海默病已经成为影响社会的健康安全问题[5]。而红曲色素能够抑制Aβ在脑中蓄积，具有治疗阿尔茨海默病的功效。在铝诱导的老年痴呆大鼠模型中，以含有7.5 mg·g-1红曲素和3.5 mg·g-1红曲黄素的红曲霉发酵产品灌胃，大鼠海马区Aβ1-42和Tau蛋白磷酸化含量分别降低了20%和18%，具有明显的改善作用。

红曲黄素和红曲素能改善阿兹海默症，可能是由于红曲黄色素具有抗氧化、抗炎、降血脂活性，通过抑制神经细胞凋亡、氧化应激反应和炎症反应发生等3个途径，降低了Tau磷酸化和Aβ蓄积，起到保护神经元的作用，缓解β-淀粉质肽引起的氧化应激和炎症反应的记忆缺失，从而减轻阿兹海默症。

3 结语

红曲色素是中国传统发酵产品，根据其颜色分为红曲红色素、红曲橙色素和红曲黄色素。相较于红曲红色素和红曲橙色素，红曲黄色素对pH和热具有相对稳定的理化特性，同时相对安全，具有较大的发展潜力。目前研究表明红曲黄色素具有抗氧化、降脂降糖、减肥、抗癌和改善老年痴呆等生理功能。在合适的剂量内，红曲黄色素可作为保健食品的功能因子。