甲状腺结节中医药研究进展

2022-12-31贺璞玉李艳杰

亚太传统医药 2022年9期

关键词：结节

贺璞玉，李艳杰，倪青

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

1 甲状腺结节概述

甲状腺结节(Thyroid nodules)指由于各种原因致甲状腺内出现一个或多个异常组织结构的肿块。主要包括增生性结节性甲状腺肿、肿瘤性结节、囊肿和炎症性结节，其超声检出率为20%～76%，触诊检出率为3%～7%[1]，2010年中国10个城市流调显示甲状腺结节总患病率为18.6%，其中单发结节11.6%，多发结节7%[2]。目前西医诊疗主要根据病史、体格检查、促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)测定及超声等诊疗手段，对于TSH正常或轻度升高者，经临床评估或超声引导下行甲状腺细针穿刺活检(Fine needle aspiration biopsy，FNAB)判断结节性质，若为良性结节则以随访观察为主，少数采取其他处理手段，如TSH抑制治疗、131I放射治疗、激光消融术、射频消融术等，若怀疑或确诊为甲状腺癌者则建议手术治疗；对于TSH降低者，进一步行甲状腺核素显像评估结节自主摄取功能，若为非“热结节”，治疗方案同TSH正常或轻度者，若为“热结节”则建议行131I放射治疗或其他处理手段，西医对于良性结节缺乏非毁伤性治疗手段。中医药具有整体调节、方法多样、多靶点用药、不良反应少等优势，本病检出率高，患者治疗意愿强，因此，探索现代中医治疗甲状腺结节的方法具有重要意义。

2 甲状腺结节的传统中医认识

在中医学中，甲状腺结节被归属于“瘿病”“瘿瘤”等范畴，宋·陈无择《三因极一病证方论》首次对瘿病进行了分类：“年数深远，浸大浸长，坚硬不可移者，名曰石瘿；皮色不变，即名肉瘿；筋脉结节，名筋瘿；赤脉交络者，名血瘿；随忧愁消失者名气瘿。”[3]“肉瘿”可对应肿块局限而柔韧的非毒性多结节性甲状腺肿，“石瘿”可对应颈前结块坚韧如石，活动度差，逐渐增大，迁延难愈的甲状腺癌。在病因方面，《吕氏春秋·尽数篇》：“轻水者，多秃与瘿人。”提示瘿病与地域有密切关系。《太平圣恵方·瘿气咽喉重塞》：“夫瘿气咽喉肿塞者，由人忧恚之气在于胸膈，不能消散……”揭示瘿病与情志的关系。《外科正宗·瘿瘤论》：“瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成。”因此，情志因素、饮食水土、个人体质、六淫邪毒等是本病发病的重要影响因素，气滞、痰凝、血瘀循行肝经壅滞颈前为本病的基本病因，或情志不畅，肝气郁结，气滞血瘀，郁而化火，灼津成痰，循行肝经，挟结痰瘀结于颈部，发为瘿病；或先天禀赋不足，调摄不当，饮食失宜，致脾失健运，内生痰湿，痰瘀互结而为病；若病程日久，正气消耗，阴损及阳，则脾肾阳虚。关于“瘿病”的治疗，其临床应用始于秦汉以前，《神农本草经》中记有海藻“主瘿瘤气”；发展于魏晋南北朝时期，如晋·葛洪《肘后方》亦指出海藻及昆布可治疗瘿病；丰富于隋唐时期，如孙思邈在《千金要方》中记载了许多治疗“瘿病”的特效方药，海藻、昆布、羊靥等；至明清时期该病的治疗日趋完善，当世医家创制了许多治瘿方剂，如海藻玉壶汤、四海舒郁丸等，目前临床上仍应用广泛。

3 现代中医治疗新视角

3.1 病因病机

现代医家立足前人经验，在临床中不断实践，推进理论创新，对甲状腺结节病因病机的认识主要形成了“肝郁气滞说”“肝郁脾虚说”及“冲任失调说”。陈如泉认为，在气血乏源、气机不畅的基础上，长期情志内伤导致肝气郁结、气血不行，津停则成痰，血停则成瘀，壅结颈前则发为此病[4]。倪青认为长期情志内伤，使得气机郁滞，肝失条达，脾失健运，痰湿内生，痰气凝结颈前发为此病，日久引起血脉瘀阻[5]。刘铜华从经络论治，认为女性甲状腺结节的发病与冲任二脉相关，女性年龄增长，天癸耗竭，极易冲任不调，气血不行、冲任瘀滞，或血海不足、冲任失养皆会在冲任二脉行经的颈前形成结节，发为此病[6]。综上，情志内伤致肝气郁结，或饮食不节或环境因素致脾虚生痰，或正虚邪侵致邪阻经络，或冲任失调致冲任瘀阻、气虚血弱，另肝气郁结也会进一步加重脾虚生痰，从而使得气滞、痰凝、瘀血等病理产物搏结于颈前发于本病，病程日渐发展或郁热伤阴致阴虚内热，或耗气伤阳之脾肾阳虚。

3.2 辨证论治

林兰将甲状腺结节分为阴结、阳结及平结三结，从“三结辨证”，其中阴结为结节伴虚寒之象，如畏寒肢冷、腰膝酸软等，以温补脾肾、理气活血、化痰散结为治则，方用自拟温阳散结方[7]。阳结指结节伴阳热或虚热之症，如双手震颤、面红目赤、五心烦热等，以清热解毒、理气化痰、逐瘀散结为主要治则，方用自拟清热散结方、滋阴散结方等；平结指局部不适或无不适，阴阳不显，伴憋闷、胁胀、女子闭经、痛经等，治法以疏肝理气、活血化痰、软坚散结为主，方用自拟散结方。倪青根据疾病病程发展从初期、中期、晚期论治，其中初期以气滞痰凝证为主，主要症状为甲状腺质地柔软，随情绪而变化，伴善太息、喉间梗阻感、胸胁胀痛等；中期以痰瘀互结证为主，表现为结节质地坚韧伴刺痛、胸闷痰多、妇女经血暗红等；晚期常见阴虚内热证，甲状腺结节按之柔软，伴烦躁、口干、盗汗等临床表现[5]。吴敏教授根据超声所示甲状腺结节的性质进行辨治，吴教授认为，实性结节多为气滞日久、痰瘀互结，形成钙化，治以疏肝理气、化痰散结，伴有微钙化者可选虫类药物通络散结；囊性结节多为气机失调，血不行则为水，津液运行受阻聚于局部，治以行气活血利水，可用泽兰、瞿麦等；囊实混合性结节多为气滞、血瘀、痰凝夹杂，偏实性则理气化痰散结，偏囊性则行气活血利水[8]。

3.3 中医治法

据统计，1985-2021年甲状腺结节中医相关专利合计70种，共涉及中药344种，2次以上者117种，中医在治疗该疾病方面累积了丰富经验[9]。目前甲状腺结节的治疗以散结为主，主要分为清热散结法、温阳散结法、软坚散结法、理气散结法、化痰散结法及活血散结法等，临床中应多法联用，辨证施治，方能取得显著疗效。

3.3.1 清热散结法主要针对甲状腺结节热毒炽盛者，临床可表现为性情急躁易怒，烦热易汗，伴有颈部肿块，甚至疼痛、大便干结、夜寐早醒等，常用中药有夏枯草、连翘、浙贝母、玄参及夏枯草胶囊(膏)等。夏枯草具有清肝泻火、明目、散结消肿之功效，《神农本草经》有“主寒热、瘰疬、鼠瘘、头疮、破症，散瘿结气，脚肿湿痹”的记载，清·吴仪洛《本草从新》载“治瘰疬、鼠瘘、瘿瘤、癥坚、乳痈、乳岩”，为夏枯草治疗瘿结提供了理论基础。李蓉等[10]发现夏枯草中的活性成分可影响细胞的增殖、分化，参与炎症代谢，发挥抗甲状腺结节的作用。连翘为“疮家圣药”，具有清热解毒、消肿散结之效，《神农本草经》曰：“主寒热、鼠瘘、瘰疬，痈肿恶疮、瘿瘤、结热”，现代药理研究表明连翘主要具有抗炎、抑菌、抗病毒、抗氧化、保肝[11]、抗肿瘤[12]等活性，同时还可以起到免疫调节[13]的作用。浙贝母“主伤寒烦热，淋沥，邪气，疝瘕”(《神农本草经》)，“最降痰气，善开郁结，止疼痛”(明·张介宾《本草从新》)，且“象贝母苦寒泄降而能散结”(清·张山雷《本草正义》)，具有清热化痰止咳、解毒散结消痈之功效，药理学研究表明，本药可镇咳祛痰、镇痛抗炎、抗溃疡、止泻、抗菌抗肿瘤[14]，浙贝母中的有效活性成分具有逆转肿瘤细胞MDR的作用，且能逆转两种不同机制的多药耐药肿瘤细胞的耐药性[15]。玄参可清肝泻火、明目、散结消肿，唐·甄权《药性论》言玄参具有“散瘿瘤瘰疬”的作用，清·张山雷在《本草正义》中对玄参有更详细的描述：“玄参禀至阴之性，专主热病，味苦则泄降下行，故能治脏腑热结等证。味又辛而微咸，故直走血分而痛血瘀。亦能外行于经隧，而消散热结之痈肿。”现代药理学研究表明玄参提取物有抗炎[16]，抗血小板聚集、增强纤维蛋白溶解活性[17]等作用。

3.3.2 温阳散结法主要针对甲状腺结节后期出现脾肾阳虚证者，临床上以颈部结节，伴见畏寒肢冷、身体浮肿、大便干结等为主要表现，以桂枝、草乌、炮姜、小金丸(胶囊)等为代表的中药在临床中应用广泛。桂枝主“结气喉痹”(《神农本草经》)，“入肝胆而散遏抑，极止痛楚，通经络而开痹涩，甚去湿寒”(清·黄元御《长沙药解》)，具有发汗解肌、温通经脉、助阳化气、平冲降的功效，现代药理学研究表明，桂枝主要化学成分桂皮醛、桂皮醇、甲氧基桂皮醛等[18]，具有散热、扩张皮肤血管、促进血液循环、抗肿瘤、抗真菌、消炎镇痛[19-20]等作用。草乌，“其气锋锐，通经络，利关节，寻蹊达径而直抵病所”(唐·甄权《药性论》)，可“破积聚寒热”(《神农本草经》)，功效为祛风除湿、温经止痛，且具有较明显的抗炎镇痛和抗肿瘤作用[21]，可以抑制肿瘤细胞转移活性，从而降低其扩散能力[22]。炮姜能“散邪理结”(明·缪希雍《神农本草经疏》)，具有温中散寒、温经止血功效，现代药理学研究表明，本药具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗血小板聚集、镇吐[23-24]等作用。小金丸(胶囊)的主要药物组成为草乌、乳香、没药、五灵脂、当归、地龙、木鳖子、人工麝香等，武彦莉等[25]采用Meta分析对小金胶囊治疗成人结节性甲状腺肿的疗效和安全性进行评价，结果表明小金胶囊单用或联合左旋甲状腺素钠片在降低FT3、FT4及升高总有效率、sTSH方面均优于对照组，且不良反应发生率更低，安全性更高；田志平等[26]采用Meta分析对小金小囊治疗甲状腺结节的疗效和安全性进行评价，结果表明小金胶囊单用或联合左旋甲状腺素钠片均能提高临床总有效率，且相对于单用左旋甲状腺素钠片的对照组具有较好的安全性。

3.3.3 软坚散结法主要针对甲状腺结节气血瘀滞证或浊痰瘀血证者，患者临床常见颈部肿物质硬，或痛或不痛，舌暗红有瘀斑，脉涩等表现，临床中以鳖甲、牡蛎、内消瘰疬丸、鳖甲煎丸为代表的中药应用广泛。鳖甲，“咸能软坚，辛能走散”(明·缪希雍《神农本草经疏》)，“善能攻坚”(清·陈士铎《本草新编》)，“主心腹症瘕坚积”(《神农本草经》)，现代药理学研究表明[27-28]，鳖甲具有抗肝纤维化、抗肺纤维化以及抗肿瘤和调节免疫等作用。牡蛎，可“软痞积”(金·张元素《珍珠囊》)，具有“化痰软坚……消疝瘕积块，瘿疾结核”(明·李时珍《本草纲目》)之功效，牡蛎提取物具有增强Th1免疫活性[29]、抗肿瘤[30]等作用。王振华等[31]发现牡蛎多肽能明显抑制内皮细胞增殖、迁移、促进内皮细胞凋亡，从而产生明显的抗血管生成作用。

3.3.4 理气散结法理气散结法是指以疏肝理气为主，兼以散结方药的疗法，早在《诸病源候论》中即言：“瘿者，由忧恚气结所生”；《万病回春》亦云“随忧愁消长者，名曰气瘿”。现代中医学者也大多认识到甲状腺结节的发生与情绪密切相关，其常表现为颈前漫肿、咽部异物感、喜叹息等，且症状常随情绪波动而变化，临床中柴胡、橘核、青皮等中药及以半夏厚朴汤、四逆散、柴胡疏肝散、逍遥散等为代表的方剂应用广泛。柴胡，“主饮食积聚”，“除痰热结石”，具有透表泄热、疏肝解郁、升举阳气的作用。现代药理学研究表明，柴胡具有抗癌、抗抑郁、抗炎等药理作用[32]。橘核，功擅“疏肝、散逆气”，还可“行肝气，消肿散毒”，现代药理学研究表明，橘核具有显著的抗肿瘤活性、抗炎镇痛和抗菌效果[33]。青皮，具有“破滞气，削坚积”的功效，“性最酷烈，削坚破滞是其所长”，陈红等[34]研究发现青皮具有兴奋心肌、抗休克、升压、抑制平滑肌收缩及促进胆汁分泌的作用。半夏厚朴汤的药物组成为半夏、厚朴、紫苏、茯苓、生姜等，李岚[35]研究纳入120例甲状腺结节患者，对照组给予口服左甲状腺素钠片治疗，治疗组在此基础上加用半夏厚朴汤治疗6个月，结果显示治疗组总体疗效高于对照组，且治疗组患者甲状腺结节最大直径较对照组明显减小，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3.3.5 化痰散结法化痰散结法是指以祛痰药与软坚药散结药并用，以治疗痰核留结等所致病证的疗法。情绪不畅，气血运行受阻，津停痰凝壅于颈前而成痈肿，痰凝为甲状腺结节发展的关键致病因素，临床常以半夏、猫爪草等中药及五子消瘿汤、六君子汤等为代表的化痰散结剂为常用方药。半夏，“消痰涎，……能除瘤瘿”(唐·甄权《药性论》)，“燥胃湿，化痰，益脾胃气，消肿散结，除胸中痰涎”(《主治秘要》)，具有疏肝破气、消积化滞之功效，药理研究发现，半夏提取物具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗癫痫等作用。猫爪草能“治颈上瘰疬结核”(《中药材手册》)，可化痰散结，解毒消肿[36]。张振凌等[37]发现猫爪草多糖可使巨噬细胞吞噬百分率、吞噬指数显著升高，并且猫爪草多糖可显著促进溶血素的形成并提高外周血中T淋巴细胞数，其600 mg/kg的剂量对正常小鼠及免疫抑制小鼠均有兴奋作用。猫爪草皂苷及多糖体外均有抗肿瘤作用[38]。此外，临床中还可辨证应用薏苡仁、白术、茯苓等利湿化痰，陈皮等燥湿化痰，桔梗、苏子、牛蒡子、莱菔子、葶苈子等宣降肺气化痰，浙贝母、山慈姑、土贝母、海蛤壳、海浮石、瓦楞子、胆南星等清热化痰，瓜蒌皮、沙参、麦冬等润燥化痰。

3.3.6 活血散结法运用具有破气行血、消散瘀结等作用的方药治疗血瘀积结所致病证的疗法。情志不畅，气机不利，血行不畅，停而为瘀，夹杂其他病邪凝于颈前而为结节，临床常见颈前肿块，按之质硬，女性多见痛经、月经色黯或血块量多，临床中以桃仁、三棱、莪术、土鳖虫、乳香、泽兰等中药及血府逐瘀汤、桂枝茯苓汤、大黄蛰虫丸等为代表的中成药应用广泛。桃仁，“苦能泄滞，辛能散结”(明·缪希雍《神农本草经疏》)，“主瘀血，血闭症瘢，邪气，杀小虫”(《神农本草经》)，具有活血祛瘀，润肠通便功效，现代药理学表明桃仁提取物可抗血小板聚集，抑制动脉粥样硬化，减轻炎症反应，保护心脑血管[39]，还可抑制肿瘤生长[40]。三棱，“主老癖症瘾结块”(宋·刘翰《开宝本草》)，“能治一切凝结停滞有形之坚积也”(明·缪希雍《神农本草经疏》)，莪术，“主破积消坚，去积聚癖块”(明·贾所学《药品化义》)，“主积聚诸气，为最要之药，与京三棱同用之良”(明·缪希雍《神农本草经疏》)，三棱与莪术均具有抗血小板聚集、保护心血管系统、抗肿瘤等作用[41]。土鳖虫，“咸寒能入血软坚，故主心腹血积，癥瘕血闭诸症”(明·缪希雍《神农本草经疏》)，现代药理学研究表明，土鳖虫具有溶解血栓、抗凝血、抗肿瘤、促进骨折愈合、调节血脂、耐缺氧等十分广泛的药理作用[42-43]。乳香，“辛香能散一切留结，则诸证自瘳矣”(明·缪希雍《神农本草经疏》)，“通气化滞为专功也……癜块痞积，伏血冷瘕可去矣”(明·倪朱谟《本草汇言》)，研究表明乳香具有抗炎、抗病毒、抗菌、抗肿瘤、保护血管等作用，同时通过抗氧化应激和抗纤维化保护肝肾[44]。泽兰，可“破宿血，消癜癜，除水肿，身面四肢浮肿”(清·张璐《本经逢原》)，研究表明，泽兰具有降脂、抗血小板聚集、保护肝功能、抗氧化应激及改善免疫等作用[45]，适合甲状腺结节呈囊性者。

3.4 外用中药治疗

3.4.1 膏药贴敷陈亚玲[46]对66例良性甲状腺结节患者给予散结消瘿膏(夏枯草、猫爪草、黄药子、鬼箭羽、醋乳香、醋没药、醋三棱、醋莪术、蜂房、青皮、海藻、昆布、白芷、浙贝母、法半夏、冰片等)外敷治疗3个月，治疗后结节最大径缩小，结节恶变高危因素积分降低，对TSH、FT3、FT4、TPOAb、TGAb无影响

3.4.2 离子导入孙丹萍等[47]予60例良性甲状腺结节的患者“甲愈一号方”(柴胡、白芍、夏枯草、茯苓、川芎、莪术、三棱、青黛)中药离子导入2次/周，治疗2个月，治疗后甲状腺结节直径明显降低。

3.5 针灸治疗

李晨等[48]将90例甲状腺结节患者分为3组，分别给予针刺(曲池、臂臑、内关、蠡沟、列缺、丰隆、委中+结节围刺)、空白针刺(轻刺中脘、气海、足三里)、口服优甲乐，治疗10周后发现针刺组结节体积明显缩小；胡树清等[49]将88例甲状腺结节患者随机分为两组，治疗组取足三里、三阴交、丰隆等穴进行温灸，结合内消瘰疬丸口服，对照组予优甲乐口服，治疗3个月后结果显示治疗组结节缩小明显，且总有效率高于对照组。

3.6 富碘中药的应用

在病因及治疗方面，《吕氏春秋·季春纪》记载“轻水者，多秃与瘿病”[50]。“轻水”即为水中含盐和其他矿物质如碘的水。据古代论述，瘿病多为地方性缺碘性甲状腺肿，故古籍中治疗本病的方剂常使用富碘中药，如治疗筋瘿的清肝芦荟丸与治疗石瘿的海藻玉壶汤中使用海藻、昆布，治疗气瘿的专方通气散坚丸中应用海藻等。随着社会的发展，现代人群碘缺乏并不常见，对于传统中医使用富碘中药治疗甲状腺结节是否具有普适性这一难题仍备受争议。《哈里森内分泌学》在多结节性甲状腺肿的治疗中指出：“为防止发生Jod-Basedow效应(因存在自主性结节而使甲状腺激素的生成增加)，应避免用造影剂或其他含碘制剂”；《威廉姆斯内分泌学》中也强调：“对于有甲状腺结节的患者，医生在给予祛痰药、造影剂、含碘药物(如胺碘酮)或其他形式碘的时候应警惕诱发甲亢的可能性。因为结节性甲状腺肿是老年常见病，诱导Jod-Basedow效应可能导致严重后果，尤其因为甲状腺的聚碘作用，影响131I治疗，延迟抗甲状腺药物反应。”现代研究针对这一问题也进行了大量的实验研究，一项为期5年的对3个不同碘摄入量地区的研究发现[51]，随碘摄入量增加，三地区的甲状腺结节发病率无明显差异，但构成比有所不同，轻度碘缺乏区和适碘区多数为单发结节，而高碘区多数为多发结节；内蒙古包头市200例常住人口的健康体检中发现[52]，摄入碘浓度过低或过高均可增加甲状腺结节的发生率，且随着尿碘水平的增高，甲状腺多发结节检出率也随之升高；对于山西省不同水碘地区成人甲状腺结节现状的调查发现[53]，在碘适宜地区成人甲状腺结节的发病率较低，高碘摄入可能是甲状腺结节的不良预后；一项荟萃分析统计了中国大陆地区甲状腺疾病与碘营养状态的临床研究[54]，结果显示，高碘摄入患者甲状腺结节的患病率显著降低。因此，对于过多的来源于海产品的富碘中药是否会对甲状腺结节产生不良影响这一问题，目前还没有较为明确统一的说法。