促甲状腺激素抑制疗法对分化型甲状腺癌患者骨代谢、CD44V6、sIL-2R水平的影响*

王欣，赵丰，闫爽

（内蒙古医科大学附属医院 全科医学科，内蒙古 呼和浩特 010050）

甲状腺癌是临床比较常见的一种内分泌系统恶性肿瘤，主要起源于甲状腺滤泡上皮细胞，其中90%以上为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）。DTC 进展相对较缓慢，恶性程度不高，大部分患者预后较好[1]。外科手术是治疗DTC 的主要手段之一，但术后复发率较高，且存在转移的风险，通常术后需要联合其他治疗方法，主要包括甲状腺素替代疗法和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）抑制疗法[2-3]。相关研究发现，DTC 属于一种激素依赖性肿瘤，而TSH可加速癌变组织生长，加重患者病情[4]。因此，临床多在DTC 患者术后给予TSH 抑制疗法，疗效确切，可有效抑制癌变组织生长[5-6]。鉴于此，本研究探讨了TSH 抑制疗法对DTC 患者骨代谢、白细胞分化抗原44 变异型6（cluster of differentiation variant 6,CD44V6）及可溶性白细胞介素-2 受体（soluble interleukin-2 receptor,sIL-2R）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019 年3 月—2022 年1 月内蒙古医科大学附属医院收治的100 例DTC 患者，按照随机数字表法分为对照组和TSH 组，每组50 例。对照组男性15 例，女性35 例；年龄32～69 岁，平均（45.06±5.66）岁；病理类型：乳头状癌32 例，滤泡状癌18 例；TNM 分期：Ⅰ、Ⅱ期33 例，Ⅲ～Ⅶ期17 例；手术类型：全切除术34 例，次全切除术16 例。TSH 组男性13 例，女性37 例；年龄31～68 岁，平均（45.29±5.87）岁；病理类型：乳头状癌34 例，滤泡状癌16 例；TNM 分期：Ⅰ、Ⅱ期35 例，Ⅲ～Ⅶ期15 例；手术类型：全切除术35 例，次全切除术15 例。两组的性别、年龄、病理类型、TNM 分期、手术类型等资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署同意书。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①符合分化型甲状腺癌的诊治管理共识[7]的DTC 诊断标准，且经术后病理确诊者；②接受甲状腺全切或次全切除术者；③年龄18～80 岁。排除标准：①伴有严重器质性疾病及合并其他恶性肿瘤者；②入组前4 周内使用过激素类药物及免疫抑制剂者；③远处转移及经治疗后复发者。

1.3 治疗方法

两组患者均接受甲状腺全切除术或次全切除术治疗，手术均于同一组医护人员完成。对照组术后给予甲状腺素替代疗法治疗，口服左甲状腺素钠（优甲乐）（进口药品注册证号：H20100523，美国默沙东公司），初始剂量为50 μg/d，治疗2 周后将剂量调整至100 μg/d，控制甲状腺素水平在正常范围（TSH：0.30～0.50 mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）：2.16～6.78 pmol/L，游离甲状腺激素（free thyroxine,FT4）：10.3～25.8 pmol/L）。TSH 组给予TSH 抑制疗法，采用对照组相同的药物及用法，但将TSH 控制在0.1 mIU/L 内。两组均治疗1 个月。

1.4 观察指标

1.4.1 甲状腺功能 采集两组治疗前、治疗后3个月10 mL 外周静脉血，3 500 r/min 离心10 min，取上清液，采用放射免疫法检测TSH、FT3、FT4水平。

1.4.2 骨代谢 采用Cedex Bio 型罗氏生化分析仪[艾力特生命科学（上海）有限公司]检测两组治疗前、治疗后3 个月总I 型胶原氨基酸延长肽（type I procollagen propeptide，PINP）、β-胶原特殊序列（βcollagen specific sequence,β-Crosslaps）水平。

1.4.3 免疫功能 采用流式细胞术检测两组治疗前、治疗后3 个月T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。

1.4.4 血清CD44V6、sIL-2R 水平 采用酶联免疫吸附试验检测两组治疗前、治疗后3 个月CD44V6、sIL-2R 水平，试剂盒均购自深圳海思安生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.4.5 用药安全性 统计两组治疗过程中心律失常、头痛、震颤、腹泻等发生情况。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（）表示，比较用t检验或配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组甲状腺功能比较

两组治疗前血清TSH、FT3、FT4水平，经t检验，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后3 个月，两组TSH、FT3、FT4水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），TSH 组血清TSH 水平较对照组低，而血清FT3、FT4水平较对照组高。见表1。

表1 两组治疗前后甲状腺功能比较（n=50，）

表1 两组治疗前后甲状腺功能比较（n=50，）

注：†与本组治疗前比较，P<0.05。

2.2 两组骨代谢比较

两组治疗前及治疗后3 个月血清PINP、β-Crosslaps 水平比较，经t检验，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后骨代谢比较（n=50，ng/mL，）

表2 两组治疗前后骨代谢比较（n=50，ng/mL，）

注：†与本组治疗前比较，P>0.05。

2.3 两组免疫功能比较

两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+水平比较，经t检验，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后3 个月，两组CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），TSH 组CD3+、CD4+水平较对照组高，而CD8+水平较对照组低。见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较（n=50，%，）

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较（n=50，%，）

注：†与本组治疗前比较，P<0.05。

2.4 两组血清CD44V6、sIL-2R水平比较

两组治疗前血清CD44V6、sIL-2R 水平比较，经t检验，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后3 个月，两组血清CD44V6、sIL-2R 水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），TSH 组CD44V6、sIL-2R 水平较对照组低。见表4。

表4 两组治疗前后血清CD44V6、sIL-2R水平比较（n=50，）

表4 两组治疗前后血清CD44V6、sIL-2R水平比较（n=50，）

注：†与本组治疗前比较，P<0.05。

2.5 两组不良反应比较

对照组不良反应总发生率为8%（4/50），TSH 组不良反应总发生率为12%（6/50），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.444，P=0.505）。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较 [n=50，例（%）]

3 讨论

DTC 的发病机制比较复杂，主要与内分泌、放射线、遗传等因素有关。外科手术是DTC 患者的基本治疗方法，术后常采用放射性核素131I 治疗，通过释放β 射线产生电离辐射，破坏残留的微小肿瘤病灶或转移灶，但复发率较高[8-9]。TSH 抑制疗法主要是指术后通过给予DTC 患者外源性左甲状腺激素，将TSH 水平控制在正常低限，不仅可抑制肿瘤细胞增长、转移等，还可补充机体所缺乏的甲状腺激素[10]。但是部分学者[11]认为TSH 抑制疗法可能会对患者骨密度产生影响，提倡使用甲状腺素替代疗法。因此，DTC 患者的术后治疗方法仍存在一定争议。

本研究结果显示，治疗后3 个月，TSH 组血清TSH、CD8+水平低于对照组，而血清FT3、FT4、CD3+、CD4+水平高于对照组。提示TSH 抑制疗法可有效改善DTC 患者甲状腺功能，增强免疫功能。梅艳等[12]研究发现，TSH 低水平抑制疗法可改善患者免疫功能，促进甲状腺功能恢复。与本研究结果基本一致。分析原因为：DTC 手术患者由于甲状腺被切除，导致甲状腺功能下降，减少甲状腺素激素的分泌，而反馈调节促进垂体分泌大量的TSH。TSH 是一种由腺垂体分泌的糖蛋白激素，一方面可激活甲状腺细胞，导致腺体肥大，增加癌变的风险；另一方面可促进甲状腺滤泡上皮细胞增生，加速肿瘤细胞生长，加重患者病情[13-14]。TSH 抑制疗法是通过使用左甲状腺素钠，在负反馈调节的作用下，减少垂体分泌TSH，从而发挥抑制肿瘤细胞生长，缓解患者病情的作用。此外，TSH 抑制疗法可通过降低外源性亚临床甲状腺功能减退导致的副作用，发挥改善机体免疫功能的作用[15]。另外，本研究发现两组不良反应无差异，表明TSH 抑制疗法安全性良好，有利于进一步推广应用。

骨代谢主要由破骨细胞和成骨细胞完成，正常情况下，二者保持平衡[16]。当机体内激素、相关细胞因子发生改变时，会打破破骨细胞和成骨细胞维持的平衡，导致骨组织脆性增加，容易形成骨质疏松。本研究结果显示，两组治疗前后血清PINP、β-Crosslaps 水平未发生明显变化，与KWAK[17]等研究结论一致。表明TSH 抑制疗法对DTC 患者骨代谢影响较小。但也有研究[18]发现，TSH 抑制疗法对患者骨代谢具有一定影响，会增强成骨细胞活性，提升骨质疏松、骨量丢失等风险。原因可能与骨代谢是一个长久缓慢的过程，而本研究观察时间较短有关。

为了进一步分析TSH 抑制疗法的作用机制，本研究检测了两组患者治疗前后血清CD44V6、sIL-2R水平。CD44V6 是一种属于跨膜糖蛋白，可降低肿瘤细胞的黏附性，进而促进肿瘤细胞增殖和转移[19]。sIL-2R 是一种来源于T 细胞的复合性黏蛋白，可与白细胞介素-2（IL-2）相结合，抑制IL-2 生物效应，影响机体免疫调节，造成机体免疫功能下降。蒋玉欢等[20]研究发现，DTC 患者血清sIL-2R 水平明显高于健康人群。因此，可以将sIL-2R 作为评估DTC 恶性程度的指标。本研究结果显示，治疗后3 个月，TSH 组血清CD44V6、sIL-2R 水平均低于对照组，说明TSH 抑制疗法的作用机制可能与降低血清CD44V6、sIL-2R 水平有关。