达克替尼联合125I粒子植入治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效分析*

李飞，宋媛，王晓林，岳泓旭，李睿

（1.河北医科大学第四医院 胸五科，河北 石家庄 050010；2.河北医科大学第四医院东院检验科，河北 石家庄 050010；3.石家庄第一医院 呼吸内科，河北石家庄 050011；4.中国人民解放军总医院第三医学中心 胸外科，北京 100039；5.河北医科大学基础医学院，河北 石家庄 050030）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常见的一种，临床表现为胸痛、发热、咳嗽等，由于NSCLC 的早期症状与肺炎、肺结核等常见肺部疾病症状相似，因此部分患者诊断时已处于中晚期[1-2]。目前临床上治疗中晚期NSCLC 的非手术方案为放化疗。由于全身放疗副作用较大，部分患者无法耐受，因此125I 粒子植入等局部放疗方法逐渐普及，治疗肺癌有一定的效果[3-4]。但125I 粒子植入在部分患者身上效果不显著。为提高疗效，有研究[5]在化疗联合局部放疗的基础上给予靶向药物治疗。达克替尼是一种用于治疗NSCLC 的新型靶向药物，是一种泛HER 抑制剂，通过抑制酪氨酸激酶活性，减少磷酸化，抑制肿瘤细胞的增殖和分化，发挥抗肿瘤的作用[6]。目前达克替尼联合125I 粒子植入治疗NSCLC 疗效的研究较少，基于此，本研究拟进行生存分析，探讨在化疗联合局部放疗的基础上给予达克替尼治疗方案的疗效，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究是由对照、单盲、单中心临床研究方法设计的前瞻性实验。选取2020 年1 月—2021 年4 月石家庄第一医院和河北医科大学第四医院收治的117 例中晚期NSCLC 患者。纳入标准：①患者生存期>3 个月；②参考《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018 版）》[7]的标准，均确诊为NSCLC；③卡氏评分>65 分；④临床分期为Ⅲ～Ⅳ期[8]；⑤患者无手术指征或无法进行手术。排除标准：①研究前接受过新辅助治疗或其他相关治疗；②患有凝血功能障碍；③对研究所用药物过敏；④无法进行125I粒子植入；⑤处于孕期或妊娠期；⑥患有严重的心、肾等功能不全；⑦患有精神类疾病。剔除标准：①治疗过程中因故无法完成3 个治疗周期；②治疗过程中因药物不良反应导致停药；③随访过程中失访。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 主要试剂与仪器

顺铂（澳大利亚F.H.Faulding &Co.Ltd.Trading as David Bull La 公司，批准文号：X20010105，规格：10 mg），125I 粒子（天津赛德制药生物有限公司，货 号：H20093298），达克替 尼（德 国Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 公司，批准文号：H20190036，规格：15 mg），酶联免疫试验癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、细胞角质蛋白19 片段抗 原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase,NSE）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）试剂盒均购于江西江蓝纯生物试剂有限公司。光吸收酶标仪（奥地利Tecan 公司，型号：Sunrise）。

1.3 分组及治疗方法

根据治疗方案的不同将117 例NSCLC 患者分为两组，对照组58 例，研究组59 例。根据《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018 版）》[7]，两组患者均采用顺铂基础化疗，在此基础上，对照组125I 粒子植入后化疗，观察组125I 粒子植入后化疗并口服达克替尼。

125I 粒子植入：植入前进行胸部CT 扫描，通过图像分析系统明确肿瘤的具体位置、体积，并观察肿瘤周围重要的血管、组织的具体位置，确定125I 粒子的注射位置（间距0.5 cm）、注射量及进针深度等。植入过程：患者常规消毒后并完成局部麻醉，根据术前确定的注射位置及深度，以后退的方式注射125I（活度：0.6 mCi），术后及时进行CT 扫描，判定是否需要补种，并检查是否出现出血等情况。化疗方案：顺铂75 mg/m2，d1，静脉注射，21 d 为一个化疗周期，连续进行3 个周期。达克替尼45 mg/次，1 次/d。所有患者均持续治疗直至疾病进展或者因毒副作用不耐受。

两组患者的性别构成、年龄、BMI、病理类型及临床分期比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组NSCLC患者一般资料比较

1.4 观察指标

1.4.1 疗效 3 个化疗周期后进行疗效评估，采用实体瘤评估标准1.1（RECIST1.1）[9]，疗效分为：疾病进展（PD），疾病稳定（SD），部分缓解（PR）及完全缓解（CR），客观缓解率=（CR+PR）/总例数×100%。

1.4.2 血清指标 患者于入院时、3 个治疗周期后分别采集5 mL 外周静脉血，低温环境下200 r/min 离心15 min 后取上清液，采用酶联免疫吸附试验检测CEA、CYFRA21-1、NSE 及VEGF、EGFR 水平，严格按照试剂盒说明书操作。

1.4.3 安全性 观察并统计患者治疗期间发生的不良反应，参照《WHO 药品不良反应的检查与报告指南》[10]仅统计Ⅲ～Ⅳ级不良反应。125I 粒子植入不良反应包括气腹、放射性肺炎等；化疗及靶向治疗不良反应包括胃肠道反应、痤疮样皮疹、腹泻等。

1.4.4 生存情况 采用电话随访或门诊随访的方式（每月1 次），统计两组患者随访1 年的生存情况。总生存期为治疗至死亡的时间或治疗至随访时间结束。

1.5 统计学方法

数据处理采用SPSS 21.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（）表示，比较行t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较行χ2检验；Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，比较采用Log rank χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

对照组和研究组的客观缓解率分别为68.97%（40/58）和86.44%（51/59），两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.168，P=0.023）。见表2。

表2 两组疗效比较 例（%）

2.2 两组治疗前后CEA、CYFRA21-1 及NSE 差值比较

治疗前后CEA、CYFRA21-1 及NSE 的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），研究组治疗前后CEA、CYFRA21-1 及NSE 差值高于对照组。见表3。

表3 两组治疗前后CEA、CYFRA21-1及NSE差值比较（ng/mL，）

表3 两组治疗前后CEA、CYFRA21-1及NSE差值比较（ng/mL，）

2.3 两组血管VEGF、EGFR差值比较

治疗前后VEGF、EGFR 的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），研究组治疗前后VEGF、EGFR 差值高于对照组。见表4。

表4 两组治疗前后血管VEGF、EGFR差值比较（）

表4 两组治疗前后血管VEGF、EGFR差值比较（）

2.4 两组安全性比较

125I 粒子植入不良反应：对照组气腹、放射性肺炎各3 例；研究组气腹2 例，放射性肺炎3 例；对照组和研究组125I 粒子植入不良反应率分别为10.34%（6/58）和8.47%（5/59），两组比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=0.120，P=0.729）。药物治疗不良反应（Ⅲ～Ⅳ级）：对照组胃肠道反应5 例；研究组胃肠道反应6 例，痤疮样皮疹、腹泻各2 例；对照组和研究组药物治疗不良反应率分别为8.62%（5/58）和16.95%（10/59），两组比较，经χ2检验，两者差异无统计学意义（χ2=1.815，P=0.178）。

2.5 两组生存情况比较

随访期间研究组死亡13 例，失访1 例，存活45 例；对照组死亡23 例，失访2 例，存活33 例。研究组1 年生存率为76.27%（45/59），对照组1 年生存率为56.90%（33/58）；研究组、对照组平均生存时间分别为（11.69±0.11）个月、（10.92±0.25）个月，研究组与对照组的1 年生存率比较，经Log rank χ2检验，差异有统计学意义（χ2=5.380，P=0.020），研究组高于对照组。见图1。

图1 两组患者生存曲线图

3 讨论

放化疗是中晚期NSCLC 患者的常用治疗方案，其中125I 粒子植入是一种局部放疗方法，利用125I 粒子持续发射的γ 射线照射肿瘤细胞，能提高肿瘤细胞的化疗敏感性，但该方法对部分患者的疗效不明显[11]。随着靶向治疗药物的不断发展，越来越多的治疗方案与靶向药物联用，能提高疗效。达克替尼为治疗NSCLC 的新型靶向药物，是一种泛HER 抑制剂[12]。研究显示，低剂量达克替尼可以抑制肺腺癌细胞的增殖，促进癌细胞的凋亡，同时达克替尼能够抑制EFGR 的表达[13]。有研究[14]评价达克替尼的安全性，结果显示，不良事件在老年中晚期NSCLC 患者群体发生率更高，但该药物能够显著延长患者的无进展生存期及总生存期。

本研究结果显示，对照组和研究组的客观缓解率分别为68.97%和86.44%，研究组高于对照组，表明达克替尼联合125I 粒子植入治疗对于中晚期NSCLC 患者疗效更显著。研究组治疗后的CEA、CYFRA21-1、NSE、VEGF、EGFR 水平均高于对照组，表明联合达克替尼治疗后，CEA、CYFRA21-1、NSE、VEGF、EGFR 改善更明显。分析原因为，EGFR 是ErBb 家族的一员，能够与EGF 等因子结合，使EGFR二聚化，活化酪氨酸激酶，自身EGFR 发生磷酸化，从而促进肿瘤细胞的增殖、分化，并促进新生血管的形成，加速肿瘤的进展[15-16]。达克替尼是EGFR 小分子抑制剂（EGFR-TKIs），属于治疗EGFR 阳性肺癌患者的二代靶向药物，对EGFR 具有更广泛的抑制作用，不仅能够抑制EGFR，还能够抑制整个ErBb家族。同时，该药物的抑制作用不可逆，当联合达克替尼后，机体中EGFR 受到抑制，从而对肿瘤细胞的增殖分化及血管新生途径进行抑制，从而发挥抗肿瘤作用[17-18]。研究显示，达克替尼的生物利用度高约80%，不受到食物的影响，且达克替尼在体内代谢后，其代谢产物依然具有达克替尼相似的药物活性，因此该药物利用率高，药效发挥快，且作用持续时间长，其代谢后的产物依然能够发挥药效[19]。另外，国外有研究[20]表明，达克替尼能够提高顺铂耐药者卵巢癌细胞的化疗敏感性，推测对NSCLC 细胞具有相似的作用，而该推测在另一项研究[21]中得到证实。此外，本研究对两种方案的安全性及1 年的生存分析结果显示，两组不良反应发生率差异无显著性，研究组1 年累积生存率高于对照组、平均生存时间长于对照组，提示达克替尼联合125I 粒子植入治疗能够有效延长中晚期NSCLC 患者的生存时间，改善患者预后。

本研究存在一定的局限性，未涉及患者的基因检测结果，未来可扩大样本容量，针对相关突变患者进行深入研究，排除基因检测结果对NSCLC 患者疗效的影响，提高数据的准确性，为该方案的临床应用提供更加科学、有效的数据支持。

综上所述，达克替尼联合125I 粒子植入治疗能够有效提高中晚期NSCLC 患者的疗效，CEA、CYFRA21-1、NSE、VEGF、EGFR 改善更明显，安全性良好，同时能够改善患者预后，对NSCLC 的治疗具有积极作用。