经导管动脉化疗栓塞治疗小儿肝母细胞瘤的疗效分析*

王冰冰，莫李媚

(上海儿童医学中心三亚市妇女儿童医院1.超声电生理科，2.儿童重症医学，海南三亚 572000)

肝母细胞瘤为儿科常见肿瘤性疾病，据流行病学调查[1]显示，近年来其发病率呈上升趋势，约占全部儿童肝脏恶性肿瘤的2/3，而85%～90%的患儿发病年龄在3 岁以前，男孩患病率高于女孩，发病机制尚未完全明确，可能与遗传因素、氧自由基损伤肝细胞、胚胎时期肝脏细胞结缔组织分化发育异常等因素有关。手术切除是肝母细胞瘤首选和最有效的治疗手段，但大部分患儿确诊时往往因肿瘤巨大累及两叶以上或肝门，广泛浸润已无法完全切除或已有远处转移，即使完整切除肿瘤，术后也存在约30%的复发率，故单纯肿瘤切除并不能获取较为满意的治疗效果[2]。以往报道[3]显示，全身化疗治疗肝母细胞瘤虽可取得一定疗效，但其主要是通过外周静脉途径给药，药物到达肝脏时因相当多的药物与血浆蛋白结合，药效下降，并且可能引起全身毒副反应，致使部分患儿死亡。近年来有临床研究[4-5]表明，对于估计不能Ⅰ期切除的肝母细胞瘤病例，经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是一种安全有效的治疗手段，其通过缩小肿瘤体积，有效杀灭循环血液中肿瘤微小转移灶，减少肿瘤细胞播散及远处转移，为彻底切除肿瘤创造有利条件。但目前临床关于TACE 联合手术治疗对肝母细胞瘤患儿血清炎症因子及创伤应激指标的影响的相关报道较为少见。因此，本研究应用TACE 联合手术治疗肝母细胞瘤，观察其临床疗效及对患儿血清降钙素原（Procalcitonin,PCT）、C 反应蛋白（C-creative protein,CRP）及皮质醇（Cortisol,Cor）、促肾 上腺 皮质 激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）、血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ,AngⅡ）水平的影响，为肝母细胞瘤的临床治疗提供新思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年5 月—2021 年5 月上海儿童医学中心三亚市妇女儿童医院收治的肝母细胞瘤患儿106 例。其中，男性68 例，女性38 例；年龄2 个月～3 岁，平均（1.8±0.5）岁；病理组织分型：胎儿型57 例，胚胎型31 例，混合型18 例；TNM 分期Ⅱ期61 例，Ⅲ期45 例。采用随机数字表法将所选患儿分为对照组和观察组，每组53 例。纳入标准：符合2017 年发布的《儿童肝母细胞瘤多学科诊疗专家共识（CCCG-HB-2016）》[6]的诊断标准，均经血清学、血生化、影像学及组织病理学检查确诊。排除标准：存在严重的心、肺、肾等器质疾病；肝癌或其他脏器恶性肿瘤；肝外存在肿瘤转移，预计生存期<3 个月；伴有精神或心理疾病史；已接受过多次化疗产生耐药且调整化疗方案仍无效者。两组性别、年龄、病理组织类型、TNM 分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。患儿家属签署知情同意书，本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 单纯手术治疗 对照组患儿接受单纯手术治疗，即Ⅰ期手术治疗（初次诊断为肝母细胞瘤后即行外科切除术）。方法：全身麻醉后常规入腹，腹腔探查后从健康肝脏组织入手，用超声刀或电刀行逐层切割分离，瘤体所在组织游离后结扎并处理血管，必要时分块切除肿瘤。

1.2.2 TACE 联合手术治疗 观察组患儿接受TACE 联合手术治疗，即Ⅱ期手术治疗（初次诊断为肝母细胞瘤后先行穿刺活检术联合TACE 术，肝脏肿块缩小至易切除后再行外科切除术）。方法：应用改良Seldinger 技术，在患儿全身麻醉下经右股动脉穿刺插管，成功后放置4 F 小儿血管鞘，并给予常规肝素化（常规剂量为100 u/kg，体重低于10 kg 者给予75 u/kg）。应用4 F 超滑Cobra 导管（日本Terumo 公司）进行腹主动脉和腹腔动脉造影，观察肝动脉解剖形态、血管有无变异及肿瘤所在位置、数量、大小、供血类型、有无动静脉瘘和门静脉阻塞等状况。之后在超滑导丝引导下将2.7 F 微导管插入肿瘤供血动脉，透视下把碘化油与化疗药物混合而成的乳化剂经导管注入肿瘤内，用聚乙烯醇颗粒栓塞剂（杭州艾力康医药科技有限公司）对肿瘤供血血管作进一步栓塞。肿瘤供血动脉较粗大时可在乳化剂和聚乙烯醇颗粒栓塞剂栓塞后注入3～5 条明胶海绵条（长0.5～1.0 cm）阻塞供血动脉，避免肿瘤内沉积的乳化剂被血流冲走，促使肿瘤缺血坏死。注意应尽可能明确肿瘤所有的供血动脉，依次行化疗栓塞。参考文献[7]配置乳化剂，即顺铂（国药准字H20056422，规格：20 mg×5 支/盒，山东凤凰制药股份有限公司）60 mg/m2+吡柔比星（国药准字H10930106，规格：20 mg×1 瓶，深圳万乐药业有限公司）30 mg/m2+40% 超液化碘油（国药准字H31021603，规格：含碘40%1.0 mL，上海旭东海普药业有限公司）0.4～1.0 mL/N（自CT 横断面扫描的肿瘤最大层面处测量的肿瘤径线即为N，单位：cm）。4 周后行胸腹部CT 和甲胎蛋白（AFP）复查，若提示可完整切除则立即行外科手术切除，切除困难者则重复TACE 治疗直至肿瘤完整切除。

1.2.3 各指标检测 采用DX-800 型全自动生化分析仪（美国贝克曼-库尔特有限公司）检测血生化指标（ALT、AST）；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）（试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司）检测创伤应激指标（Cor、ACTH、AngⅡ），以及血清炎症因子（PCT、CRP）。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（）表示，比较用t检验或重复测量设计的方差分析；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术相关指标比较

两组手术时间、术中出血量及切除肝脏组织重量比较，差异有统计学意义（P<0.05），观察组手术时间短于对照组，术中出血量少于对照组，切除肝脏组织重量小于对照组。见表1。

表1 两组手术相关指标比较（n=53，）

表1 两组手术相关指标比较（n=53，）

2.2 两组不同时间点血生化指标比较

两组术前、术后3 d、术后7 d 的血清ALT 和AST水平比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的血清ALT 和AST 水平有差异（F=28.979 和97.981，均P=0.000）；②两组的血清ALT和AST 水平有差异（F=20.025 和104.699，均P=0.000），观察组术后血清ALT 和AST 水平较对照组低，对肝功能的影响较小；③两组的血清ALT 和AST 水平变化趋势有差异（F=31.643 和94.944，均P=0.000）。见表2。

表2 两组不同时间点ALT和AST水平比较（n=53，）

表2 两组不同时间点ALT和AST水平比较（n=53，）

注：†与对照组比较，P<0.05。

2.3 两组不同时间点创伤应激指标比较

两组不同时间点Cor、ACTH、AngⅡ水平比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的Cor、ACTH、AngⅡ水平有差异（F=134.828、105.427 和13.375，均P=0.000）；②两组的Cor、ACTH、Ang Ⅱ水平有差 异（F=107.186、72.217 和96.659，均P=0.000），观察组术后血清Cor、ACTH和Ang-Ⅱ水平较对照组低，相对应激反应较小；③两组的Cor、ACTH、AngⅡ水平变化趋势有差异（F=73.072、147.080 和75.088，均P=0.000）。见表3。

表3 两组不同时间点Cor、ACTH、AngⅡ水平比较（n=53，）

表3 两组不同时间点Cor、ACTH、AngⅡ水平比较（n=53，）

注：†与对照组比较，P<0.05。

2.4 两组血清炎症因子水平比较

两组不同时间点PCT、CRP 水平比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的PCT、CRP 水平有差异（F=265.409 和70.196，均P=0.000）；②两组的PCT、CRP 水平有差异（F=372.875 和34.708，均P=0.000），观察组术后血清PCT 和CRP 水平较对照组低，相对炎症反应较小；③两组的PCT、CRP 水平变化趋势有差异（F=529.030 和59.131，均P=0.000）。见表4。

表4 两组不同时间点PCT、CRP 水平比较（n=53，）

表4 两组不同时间点PCT、CRP 水平比较（n=53，）

注：†与对照组比较，P<0.05。

2.5 两组并发症发生率比较

观察组并发症总发生率为15.1%（8/53），对照组为13.2%（7/53），两组比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=0.078，P=0.780）。见表5。

表5 两组并发症发生率比较 [n=53，例（%）]

3 讨论

已有临床研究[8，10]表明，肝母细胞瘤作为婴幼儿时期最常见的恶性胚胎性肿瘤，若能完成手术切除治疗，其预后优于原发性肝癌，50%以上的患儿生存期超过3 年，有的生存期可达5 年以上。但由于部分肝母细胞瘤病灶与周围大血管关系密切，或肿瘤浸润周围组织，导致肿瘤根治切除手术难度加大，无法实现肿瘤的完整切除。采用术前新辅助化疗或介入治疗等手段能有效缩小肿瘤体积，提高肿瘤完整切除率[11-12]。SHEN 等[13]报道指出，对肝母细胞瘤患儿实施以铂类为主的化疗方案，可有效缩小肿块，提高手术切除率，5 年生存率高达75%左右。然而，全身化疗会引起较为严重的毒副反应，甚至可能导致患儿死亡。近年来，国内外研究[14-15]虽肯定了TACE 联合手术治疗肝母细胞瘤的治疗效果，但鲜有报道分析该治疗手段对肝母细胞瘤患儿肝功能、血清炎症因子及创伤应激指标的影响，故本研究对此进行深入探讨。

本研究结果显示，观察组手术时间短于对照组，术中出血量少于对照组，切除肝脏组织重量小于对照组，证实相较于单纯手术治疗，TACE 联合手术治疗肝母细胞瘤临床疗效更为确切。RANGANATHAN 等[16]通过探讨TACE 在婴幼儿肝母细胞瘤手术切除前的临床疗效发现，Ⅰ期手术组（即首诊后直接行外科切除术）手术时间明显长于Ⅱ期手术组（即首诊后行TACE 联合外科切除术），术中出血量和切除肝脏组织重量也明显多于和大于Ⅰ期手术组，与本研究结论一致，证实TACE 联合外科切除术治疗肝母细胞瘤是一种安全有效的方法。JIANG 等[17]报道也指出，TACE 治疗能明显缩小肿瘤体积，促使血清AFP 水平下降，为肝母细胞瘤患儿带来Ⅱ期外科手术切除的机会。TACE 治疗能有效减少肝动脉血液供应，诱导肿瘤血管减少、变细甚至完全消失，进而阻断肿瘤主要血供对肿瘤产生的巨大杀伤作用，促使肿瘤坏死，使肿瘤体积显著缩小，逐步将肿瘤分期降级，同时不影响正常肝组织的血供，增加正常肝组织代偿性增大的可能性，TACE 治疗可减少术中出血量，缩短手术时间，利于外科手术切除。

本研究结果显示，在术后3 d 和7 d，观察组血清ALT 和AST 水平明显低于对照组，提示相较于单纯手术治疗，TACE 联合手术治疗对肝母细胞瘤患儿肝功能的影响较小。研究[18-19]证实，TACE 治疗肝母细胞瘤仅引发患儿肝功能短暂损伤，在治疗后7 d 即可实施后续治疗。笔者认为，介入栓塞后肿瘤由于缺氧及化疗药物双重作用溶解坏死，致使术后3 d 细胞内ALT、AST 释放入血，最终引起血清ALT 和AST 水平急剧升高；术后7 d 血清ALT和AST 水平下降明显，预示TACE 治疗所致非血液毒性作用消失，推测可能与TACE 治疗后7 d 内接受水化和碱化治疗有关；而TACE 联合手术治疗对患儿肝功能的影响较单纯手术治疗小，推测原因可能与肝脏由肝动脉及门静脉双重血供及肝母细胞瘤患儿肝脏代偿能力较强有关。

本研究结果显示，在术后3 d 和7 d，观察组血清Cor、ACTH、AngⅡ及PCT、CRP 水平明显低于对照组，提示相较于单纯手术治疗，TACE 联合手术治疗对肝母细胞瘤患儿造成的应激反应及炎症反应均较轻。推测可能是由于TACE 治疗后肿瘤体积明显缩小，剩余正常肝组织代偿性增大，手术安全性及耐受性增加，手术时间缩短，术中出血量减少，切除肝脏组织重量减小，使得患儿全身应激反应和炎症反应减轻。此外，本研究结果显示，两组并发症总发生率并无明显差异，与ZHANG 等[20]报道结论相似，提示相较于单纯手术治疗，TACE 联合手术治疗并不会增加手术并发症发生率，推测可能与TACE 无明显的化疗毒性反应有关。

综上所述，TACE 联合手术治疗肝母细胞瘤近期疗效可靠，值得临床进一步验证。但本研究样本量较小，且未探讨TACE 联合手术治疗对肝母细胞瘤的远期疗效，故今后需进一步深入研究。