基于静息态fMRI信号复杂度的MCI识别研究

董建鑫 王川

0 引言

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是正常老化与阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的一种中间状态，通常被认为是AD的早期状态[1]。研究表明每年大约有15%～26%的MCI患者病情会发展成为AD，而健康老年人每年仅有1%～2%会成为AD[2-3]。因此，对MCI进行研究并早期诊断、及时治疗具有重要的临床意义。

MCI患者发生脑部可视化结构改变之前，相应脑区的功能已经出现了异常[4]，静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)基于血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent,BOLD)信号来间接检测神经元的自发活动，能够发现MCI患者的脑功能异常[5-7]。

脑神经元的自发活动具有无尺度特性，采用复杂度算法中的Hurst指数来表征这种无尺度特性，刻画fMRI序列的复杂度，能从一定程度上反映脑活动信号的动态特性，从而揭示某些疾病导致的大脑功能变化[8-9]。目前，将Hurst指数用于MCI识别的研究报道还比较少。本研究基于rs-fMRI，以MCI与正常对照人群(normal control,NC)之间Hurst指数存在显著性差异的评估指标为分类特征，使用支持向量机(support vector machine,SVM)自动识别MCI，可以辅助临床诊断。

1 数据与方法

1.1 数据获取

本研究数据来自于网络数据库ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)，所有被试者均签署了知情同意书。经过筛选获取了48名NC(男27名/女21名)和53例MCI (男33例/女20例)患者的磁共振数据，年龄分别为(75.2 ±6.2)岁和(71.7 ±7.1)岁。

成像数据利用磁场强度为3.0T的Philips Achieva进行扫描，获取参数如下：TR =30 000 ms，TE =30 ms，层厚=3.3 mm，层数=48，图像大小=64×64，体素厚度=3.3 mm，FA= 80°，每位被试者采集140个时间点。

此外，所有被试对象都经过了临床评估，被试对象的具体信息如表1所示。

表1 被试临床特征计量表Table 1 Measurement of clinical characteristics of subjects

1.2 数据预处理

所有的预处理均采用rs-fMRI数据预处理辅助软件DPARSF(data processing assistant for resting-state fMRI，http://www.restfmri.net)进行。预处理首先去除所有功能像的前10个扫描时间点，目的是消除扫描初期机器信号的不稳定以及被试对象起始阶段对扫描环境的不适应带来的数据质量问题。然后进行层时间校正、头动校正、低频滤波(0.01～0.1 Hz)和空间标准化，最后重采样至体素大小为2 mm×2 mm×2 mm。

1.3 复杂度特征计算与识别方法

Hurst指数是时间序列长期相关性的标量度量，采用R/S 分析方法计算Hurst指数能够有效检测时间序列的复杂度。R/S 分析计算过程如下。

(1) 给定一个长度为M的时间序列X，将其分割成A个长度为N(1≤N≤A)的离散序列区间，则有A×N=M。

(2) 计算每个区间内的极差Ra和标准差Sa：第a个区间记为Ia,该区间的第k个元素记为xa,k(k=1,2,3，…，N) ,该区间均值为ea，计算公式如下。

(1)

(2)

(3)

(3) 计算重标极差。

(4)

式中：H为Hurst指数；C为常量。对式(4)两边取对数，采用最小二乘法进行直线拟合即可得到时间序列X的Hurst指数。

Hurst指数的取值范围为(0，1)，值越近似等于0，表明系统中的噪声越多，信号越参差不齐，发生突变的可能性越大；而值越接近1,表明信号越具有规则性，长期记忆性越强，趋势越明显。

独立成份分析(independent component analysis，ICA) 能够准确地从 rs-fMRI信号中分解出相互独立的脑功能成份[10-11]，本研究基于GIFT (group ICA of fMRI toolbox，http://icatb.sourceforge.net)工具包采用信息最大化算法Informax对被试预处理后的rs-fMRI数据通过数据降维、计算独立成份及信号重建3个步骤来进行空间独立成份分析。一般的研究通常设定成份数为20个[12-13]，但是依据并不充分，本研究基于MDL(minimum description length)判别法则来估计独立成份，MCI组和NC组得到的独立成份数量都为18。

默认网络(default mode network，DMN)是一个特定的大脑区域，DMN功能连接的减弱出现在大脑相关区域出现明显萎缩之前，已有研究表明DMN功能连接的异常可以用来鉴别AD的高危人群[14-15]。本研究将18个独立成份分别和DMN模板进行空间相关，然后选择相关系数最大的component 17作为MCI组包含DMN的独立成份，component 15作为NC组包含DMN的独立成份。

然后针对分离出的独立成份MCI组的component 17和NC组的component 15，分别计算对应时间序列的Hurst指数，计算完成后，每位被试得到一幅标准的Hurst脑图。

有研究表明合理地降低特征数量不仅能改善分类性能，同时能加快计算速度[16-18]，因此有必要筛选出那些分类性能较强的特征。本研究在体素水平上采用了双样本t检验来进行特征提取，设定统计显著水平参数为0.01并采用AlphaSim校正。然后选择存在显著性差异的脑区作为mask，计算每个mask对应脑区的Hurst平均值，最后将该特征平均值作为分类特征值输入SVM，对MCI组与NC组进行组间识别。

2 结果

2.1 组间差异

在体素水平上采用双样本t检验来进行特征提取，得到MCI组与NC组组间Hurst指数存在显著性差异的脑区，如图1所示。

图1 Hurst指数存在显著性差异的脑区Figure 1 Brain regions with significant differences in Hurst exponent

具体而言，存在显著性差异的脑区有左侧脑岛 (left insula，INS.L)、左侧眶部额下回(left orbital part of inferior frontal gyrus，ORBinf.L)、左侧额上回 (left superior frontal gyrus，SFG.L)、左侧额中回(left middle frontal gyrus，MFG.L)和左侧中央后回 (left postcentral gyrus，PoCG.L)，排除不属于DMN的脑区后，本研究选择左侧眶部额下回、左侧额上回和左侧额中回作为特征脑区，如表2所示。

表2 存在显著性差异的脑区Table 2 Brain regions with significant differences

2.2 分类结果

基于SVM分类方法，本研究得到了最高88.71%的分类准确率，灵敏度为90.91%，特异度为86.21%，总体的分类性能如表3所示。

表3 模型分类结果(单位：%)Table 3 Classification results of the model (unit :%)

从表3的分类结果可见，不进行ICA时分类准确率为82.26%，而先进行ICA再计算分类特征时提高到88.71%；而且，多个分类特征结合使用分类准确率更高，尤其是特征脑区3即左侧额中回对提高分类准确率有显著影响。

此外，本研究对分类预测值进行了接收操作特征曲线(receiver operating characteristics，ROC)分析，结果如图2所示，ROC曲线的最大线下面积为0.96，表明该分类器具有良好的分类性能。

图2 分类预测值ROC曲线Figure 2 ROC curve of classification prediction value

3 讨论

AD患者大脑病理学改变比临床症状出现要早许多年，更重要的是脑功能的变化可能比病理学改变更早。因此，通过功能成像技术找到AD早期诊断的生物学标志是有可能的。在AD患者出现认知功能下降等症状的早期阶段，利用静息态功能磁共振成像可以检测出大脑功能失代偿的过程，通过DMN功能异常变化发现AD的高危人群，将有助于早期有效地识别MCI及AD患者。

目前，已有许多研究通过提取不同的特征，使用不同的分类方法对MCI进行识别。2009年，Gerardin等[19]基于SVM，使用海马的磁共振结构像特征区分MCI和健康人，获得了83%的分类准确率、83%的灵敏度和84%的特异度。同样是2009年，Desikan等[20]基于磁共振结构像特征使用34个脑区的皮层厚度和体积对MCI进行识别，获得了94%的分类准确率和74%的灵敏度。2011年，Zhang等[21]基于线性SVM结合MRI、氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描(fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography,FDG-PET)和脑脊液的特征区分MCI和健康人，获得了76.4%的分类准确率、81.8%的灵敏度和66%的特异度。2018年，Long等[22]基于SVM将在脑网络组图谱上计算的Hurst指数作为分类特征，对MCI进行识别取得了83.1%的分类准确率。本研究提出了一种基于SVM的MCI识别方法，该方法获得了最高88.71%的分类准确率，灵敏度为90.91%，特异度为86.21%，结果表明本研究方法能有效地识别MCI患者。

本研究选择左侧眶部额下回、左侧额上回和左侧额中回作为特征脑区，MCI患者在这些脑区的Hurst指数异常表明这些脑区有较强的抗持续性脑活动。这些功能异常的脑区与先前的结构像研究结果一致[23]。额叶区主管思维与计划，与个体的情感需求相关。额上回与额下回是重要的脑功能区，它们参与了许多高级认知功能，颞上回可能与语言功能加工有关。此外，以上异常脑区都属于默认网络，该网络参与多种认知功能，如情景记忆、自我认知等，有些脑区还参与社会认知空间感知等功能。

尽管本研究方法能有效识别MCI患者，但是该方法还存在一定的局限性。考虑到多模态影像以及多水平特征能为支持向量机提供互相补充的信息，因此在未来的研究中选择多模态影像以及多水平特征进行MCI患者识别是有必要的。

4 结论

本研究提出了一种基于SVM的MCI识别方法，引入独立成份分析技术，以组间差异脑区的平均Hurst指数为分类特征。该方法获得了最高88.71%的分类准确率、90.91%的灵敏度和86.21%的特异度，表明该方法能有效地识别MCI患者。但是，由于本研究样本量较小，所以算法的稳健性有待于进一步验证。