疑似冠心病患者冠状动脉慢血流现象相关危险因素的Meta分析

杨印龙 张宏辉 乔爱科

0 引言

冠状动脉慢血流(coronary slow flow,CSF)最早由Tambe等[1]报道，是指存在胸闷或胸痛症状的患者，行冠状动脉造影检查未发现主要冠状动脉存在明显狭窄(狭窄程度≤40%)或阻塞性病变，但远端血管造影剂充盈和排空延迟的一种现象。CSF 并不罕见，临床多表现为反复的静息性或运动性胸痛。有研究报道，在行冠状动脉造影检查的患者中CSF检出率约为1%，疑似心血管疾病的患者行冠状动脉造影CSF检出率约为7%[2-3]。目前其确切发生机制尚不清楚,虽然国内外有多项关于CSF现象危险因素研究，但是多为单中心研究，其存在纳入样本量少、纳入影响因素不全等问题。传统学说认为冠状动脉微血管调节功能障碍、血清炎症因子损伤血管内皮功能以及炎症可能在CSF发病机制中起重要作用。本研究在此基础上，对国内外有关CSF现象危险因素的研究进行基于大数据库的Meta分析，进一步明确慢血流发生的危险因素与病理机制，为医务人员采取相关干预措施以及冠状动脉血流动力学研究提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

采用自由词和主题词相结合的方式检索万方(Wanfang Data)、中国知网(CNKI)、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science 数据库中关于疑似冠心病患者发生CSF现象危险因素分析的队列研究,检索语种中文、英文，检索年限从数据库建库至 2020 年9 月。英文检索词主要包括“coronary artery disease”、“angina pectoris”、“coronary slow flow”、“hemodynamics”、“coronary flow velocity”、“corrected TIMI frame count”、“risk factors”等，中文检索词主要包括“冠心病”、“冠心病心绞痛”、“疑似冠心病”、“心血管疾病”、“冠脉循环血液动力学”、“冠脉血流量”、“冠脉血流缓慢”、“冠脉血流速度”、“冠状动脉慢血流现象”、“冠脉造影”、“校正TIMI帧数”、“血管多普勒超声”等。

1.2 纳入及排除标准

纳入文献标准：① 国内外独立发表的关于冠状动脉慢血流现象危险因素的病例对照研究、队列研究或分病例组和对照组并按两组进行暴露因素比较的回顾性或现况研究；② 有明确的冠状动脉慢血流现象诊断标准；③ 研究结果至少包含一个影响因素；④ 文献语种为中文或英文。

排除文献标准：① 重复发表；② 纳入的患者为冠状动脉介入治疗术中或者术后的研究；③ 没有冠状动脉血流检查结果；④ 只提供单因素回归分析结果，没有多因素回归分析或无法转化为比值比(odds ratio,OR)及95%置信区间(CI)；⑤ 无法获取全文的研究。

1.3 文献筛选和资料提取

将所有文献导入Endnote X9软件，首先使用Endnote X9软件进行去重及人工去重。然后由2名研究者根据纳入和排除标准，独立阅读文献标题和摘要，筛除不相关文献，然后查找全文并阅读筛除不相关文献。在以上过程中如二人有不同意见，与第3位成员进行讨论，最终达成共识。文献筛选完成后进行资料提取，缺乏的资料与作者联系。提取的资料包括研究地区、样本量、研究对象基本资料、研究方法、危险因素等。

1.4 文献质量评价

2名研究者独立使用纽卡斯尔—渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)对纳入文献进行质量评估[4]。评价内容包括：研究对象选择、组间可比性、暴露或结局的确定性。该量表共8个条目总计9分。评分7～9分为高质量研究，4～6分为中等质量研究，0～3分为低质量研究。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 文献检索及其筛选结果

以 PubMed数据库文献检索流程为例，检索策略详见表1。初步检索得到相关文献867篇，其中中文230篇，重复题名及摘要不符的文献783篇，进一步阅读全文去除65篇，最终纳入19篇文献。文献筛选流程及结果见图1。

表1 文献检索策略Table 1 Literature search strategies

图1 文献筛选流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 纳入文献特征和质量评价结果

纳入的19篇文献均发表于2008年—2020年[5-22]，中文12篇，英文7篇，累计病例3 587例，对照28 595例，每篇文章所研究的危险因素不尽相同，最终归纳出与冠状动脉慢血流现象相关的14 个常见危险因素。采用NOS标准对纳入文献进行质量评价，文献得分范围为6～9分，详见表2。

表2 纳入文献的基本特征Table 2 The basic characteristics of inclusion documentation

2.3 Meta分析结果

应用RevMan5.4软件对主要危险因素进行异质性检验，其中男性、吸烟、红细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、红细胞分布宽度、红细胞压积、血尿酸、同型半胱氨酸、高密度脂蛋白、高敏C-反应蛋白、血小板平均体积、身体质量指数等检验结果显示P<0.05，各研究间有异质性，故采用随机效应模型进行分析。臂踝脉搏波传导速度与颈动脉脉搏波速的异质性检验结果显示P>0.05，文献同质，采用固定效应模型进行合并。

2.3.1 性别与CSF现象的关系

共纳入18项研究[5-19,21-23]报告了性别与疑似冠心病患者存在CSF现象的情况，经异质性检验，各研究之间有异质性(P<0.000 01，I2=75%)，采用随机效应模型共纳入2 794例男性病例和2 018例女性病例，绘制森林图，见图2。随机效应模型Meta分析结果显示，性别与疑似冠心病患者CSF现象发生具有相关性[OR=1.43，95%CI(1.09,1.87)，P= 0.009]，CSF组男性患者的比例更高。

图2 性别对CSF现象影响Figure 2 Effect of gender on the CSF phenomenon

2.3.2 吸烟与CSF现象的关系

共纳入16项研究[5-15,17-18,20-21,23]，经异质性检验，P<0.000 01，I2=94%，采用随机效应模型，绘制森林图[OR =1.25，95%CI(0.71，2.21)，P=0.44]，见图3。Meta分析结果显示，P=0.44，吸烟与CSF现象发生不相关，合并效应量时存在明显异质性[11]。

图3 吸烟对CSF现象的影响Figure 3 Effect of smoking on the CSF phenomenon

2.3.3 红细胞计数与CSF现象的关系

共纳入5项研究[5-6,8,10,22]，经异质性检验，各研究之间有异质性(P<0.000 01，I2=90%)，采用随机效应模型共纳入667例CSF患者和732例正常冠状动脉血流疑似冠心病患者，绘制森林图，见图4。随机效应模型Meta分析结果显示，红细胞计数偏高与疑似冠心病患者CSF现象发生具有相关性[MD=0.45，95%CI(0.23，0.68)，P< 0.000 1]。

2.3.4 红细胞压积与CSF现象的关系

共纳入5项研究[7-8,10,14,22]，经异质性检验，各研究之间有异质性(P=0.000 2，I2=81%)，采用随机效应模型共纳入524例CSF患者和592例正常冠状动脉血流疑似冠心病患者，绘制森林图，见图4。效应合并[MD=3.45，95%CI(2.38，4.52)，P<0.000 1]，差异有统计学意义(P<0.000 1)，Meta分析结果提示红细胞压积偏高是冠状动脉慢血流现象发生的危险因素。

图4 红细胞计数、红细胞压积、血小板平均体积对CSF现象的影响Figure 4 Effect of RBC,HCT,and MPV on CSF phenomenon

2.3.5 血小板平均体积与CSF现象的关系

共纳入5项研究[5,10,18,21-22]，经异质性检验，P<0.000 01，I2=89%，采用随机效应模型，绘制森林图，见图4。效应合并[MD=0.46，95%CI(0.06，0.86)，P= 0.02]，差异有统计学意义(P= 0.02)，Meta分析结果提示血小板平均体积是冠状动脉慢血流现象发生的危险因素。

2.3.6 血尿酸与CSF现象的关系

共纳入5项研究[5-7,10,14]，经异质性检验，各研究之间有异质性(P<0.000 1，I2=99%)，采用随机效应模型，绘制森林图，见图5。效应合并[SMD=1.58，95%CI(0.39，2.76)，P= 0.009]，差异有统计学意义(P=0.009)，Meta分析结果提示血尿酸高是冠状动脉慢血流现象发生的危险因素。

图5 血尿酸、同型半胱氨酸、高敏C-反应蛋白对CSF现象的影响Figure 5 Effect of SUA,Hcy,hs-CRP on CSF phenomenon

2.3.7 同型半胱氨酸与CSF现象的关系

共纳入7项研究[5-9,12-13]，经异质性检验，P<0.000 1，I2=98%，采用随机效应模型，绘制森林图，见图5。效应合并[SMD=2.54，95%CI(1.50，3.58)，P< 0.000 01]，差异有统计学意义(P< 0.000 01)，Meta分析结果提示同型半胱氨酸是冠状动脉慢血流现象发生的危险因素。

2.3.8 高敏C-反应蛋白与CSF现象的关系

共纳入5项研究[6,9,12,19,22]，经异质性检验，P<0.000 01，I2=96%，采用随机效应模型，绘制森林图，见图5。效应合并[SMD=0.90，95%CI(0.09，1.71)，P= 0.03]，差异有统计学意义(P= 0.03)，Meta分析结果提示高敏C-反应蛋白是冠状动脉慢血流现象发生的危险因素。

2.3.9 高密度脂蛋白与CSF现象的关系

共纳入11项研究[5-7,9-12,14-15,17,23]，经异质性检验，P<0.000 1，I2=96%，采用随机效应模型，绘制森林图，见图6。效应合并[SMD=-0.76，95%CI(-1.12，-0.39)，P< 0.000 1]，差异有统计学意义(P< 0.000 1)，Meta分析结果提示高密度脂蛋白是冠状动脉慢血流现象发生的保护因素。

图6 高密度脂蛋白对CSF现象的影响Figure 6 Effect of HDL-C on CSF phenomenon

2.3.10 脉搏波传导速度与CSF现象的关系

4项研究[15-16,19-20]报道脉搏波传导速度与慢血流相关性，其中颈动脉脉搏波传导速度2项，臂踝脉搏波传导速度研究2项。固定效应模型显示，PWV与CSF现象发生相关[SMD=0.67，95%CI(0.45，0.89)，P<0.000 01]，Meta分析结果提示脉搏波速是冠状动脉慢血流现象发生的危险因素。

图7 脉搏波传导速度对CSF现象的影响Figure 7 Effect of PWV on CSF phenomenon

2.4 敏感性分析和发表偏倚评价

对各危险因素合并效应量的固定效应模型与随机效应模型进行比较，结果显示性别、吸烟、红细胞计数、血尿酸、高密度脂蛋白、颈动脉脉搏波速等因素的两种模型效应值相近，提示有较好的稳定性。而同型半胱氨酸模型效应值相差较大，提示稳定性较差，详见表3。发表偏倚结果提示纳入研究均不存在明显的发表偏倚(P>0.05)，结果见表4。

表3 危险因素的固定效应模型和随机效应模型比较结果Table 3 Results of fixed-effects models and random-effects models of risk factors

表4 危险因素Begg 秩相关法的发表偏倚分析Table 4 Publication bias analysis of Begg’s rank correlation method for risk factors

3 讨论

冠状动脉慢血流现象相关研究[24]显示，冠状动脉血管内皮损伤、冠状动脉微血管功能异常、炎症反应、体内代谢紊乱、冠状动脉粥样硬化可能参与了CSF的发生，但是对于相关危险因素以及发病具体机制目前没有一个明确的定论。

本研究基于大数据库的Meta分析结果显示，男性更容易出现冠状动脉慢血流现象，占CSF组的65.1%。与既往Hawkins等[25]、Beltrame等[26]的研究结果相符：男性是冠状动脉慢血流的独立预测因子。本研究比较吸烟者及非吸烟者CSF发生情况，Meta分析结果得出吸烟与冠状动脉慢血流现象发生不相关，但在合并效应量时存在明显异质性。但吸烟的时间对冠状动脉血流速度的影响还有待进一步研究。

CSF现象的发病机制仍处于临床研究阶段，目前认为其可能的机制之一是炎症反应[27]。通过诱导氧化应激，降低NO水平，进而影响NO的血管扩张作用，引起微血管舒缩功能障碍，血管阻力增加，使血流速度减慢。本研究结果显示，同型半胱氨酸、血尿酸和高密度脂蛋白与CSF现象发生均有相关性，进一步验证了炎症反应在CSF发生发展中起着重要作用。

红细胞计数、红细胞压积、血小板平均体积均是CSF的危险因素，同时三者也是评价血液粘滞度的重要指标。红细胞增多会导致血管内红细胞聚集幅度的增加，同时也增加了血液粘滞度。血液黏度增大，血管壁剪切应力也随之增加，并促进血管内皮细胞释放血管活性物质如NO，影响血小板的活化，增加血小板的聚集幅度，使机体长时间处于血液高凝状态，可造成血流速度减慢[28]。此外血液粘滞度增加，导致血管阻力增加，引起心脏后负荷增加，使心输出量减少，最终导致全身组织灌注降低，血流速度减慢更加明显[6]。红细胞压积HCT也是评价血液粘滞度的重要指标。结合Meta分析结果，红细胞计数、红细胞压积、血小板平均体积不仅是CSF的危险因素，三者对血液粘滞度的影响可能是参与CSF的发生的重要机制。

传统上认为冠状动脉慢血流发生与冠状动脉血管内皮损伤、冠状动脉微血管功能异常有关，并且冠状动脉慢血流患者冠状动脉造影未发现明显病变。但许多血管内超声研究发现尽管冠状动脉造影正常，仍存在早期冠状动脉粥样硬化的证据[29]。因此，冠状动脉粥样硬化存在参与CSF的发生的可能性。本研究将能反映动脉粥样硬化程度(血管弹性)的早期指标之一的脉搏波速[30]作为危险因素，Meta分析结果显示，CSF组脉搏波速水平显著高于对照组，脉搏波传导速度与冠状动脉慢血流现象相关。但目前相关同质性研究较少，其Meta分析的结果有待进一步验证。

本研究的局限性：纳入文献研究方式均为病例对照研究，可能存在一定的实施或测量偏倚；部分研究因素可纳入文献较少，以致未能做发表偏倚的判断。研究所纳入文献经NOS量表评分均属于较高质量文献，筛选较为严格，导致纳入研究文献数量相对较少，对各地区的调查研究覆盖面较小。为了能够提供更为准确、具有普遍性的研究结果，期待以后有更多地区、更多相关危险因素样本量调查支持的研究。

4 小结

本研究探讨了国内外与冠心病患者CSF现象相关的危险因素，Meta分析结果显示男性、红细胞计数、红细胞压积、血小板平均体积、血尿酸、同型半胱氨酸为CSF现象发生的危险因素，高密度脂蛋白是CSF现象的独立保护因素。临床建议针对血液黏度、血管内皮功能、早期冠状动脉粥样硬化等多方面予以防控干预，以减少CSF 发生率，降低重大心血管事件发生风险。同时，本研究为CSF 现象发病机制的探究提供了确切的危险因素，结果显示冠状动脉血液流速与血细胞成分、炎症因子相关。