SCH 患者血清Hcy、D-D、Fib、PAI-1 和t-PA 水平及临床意义

王莹 周飞 益智辉

亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）为常见的内分泌疾病，该类患者血液游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）检测结果正常，而促甲状腺激素（Thyroid-stimulating hormone，TSH）异常升高［1］。SCH 患者一般无典型甲减临床症状，但随着时间延长，大部分患者未来可出现甲减症状，需引起临床重视［2］。越来越多报道显示，SCH 与糖脂质代谢紊乱、血液黏度改变等有关，可增加患者动脉粥样硬化及心血管疾病风险，早期预测和超前预防是关键［3-4］。高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血症是心血管疾病的独立影响因素，其可能对SCH 发生、发展也有促进作用［5］。D-二 聚 体（D-Dimer，D-D）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）、组织型纤溶酶原激活物（tissuetype plasminogen activator）均是常见凝血-纤溶指标，这些指标异常变化与机体血栓形成或出血密切相关［6］。基于以上研究背景，本研究通过分析SCH 患者血清Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 水平变化及与自然预后关系，旨在为该类患者预防提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年6 月至2021 年6 月期间于安徽省蒙城县第二人民医院经健康体检发现的SCH 患者104 例，纳入标准：①符合2017 版《成人甲状腺功能减退症诊治指南》［7］中SCH 诊断标准；②初诊，无甲状腺药物治疗；③年龄18～65 岁；④血糖、血压、肝肾功能正常；⑤精神、认知良好；⑥均为本地居民，且取得随访配合。排除标准：①既往甲亢或甲减病史；②合并甲状腺结节、甲状腺炎、异位甲状腺等疾病；③甲状腺手术、垂体手术史；④合并下丘脑-垂体疾病、肾脏疾病、动脉粥样硬化、恶性肿瘤等其他影响预后的疾病；⑤妊娠期或产后女性；⑥外科术后；⑦近期有使用影响甲状腺功能、凝血功能等药物。104 例患者（SCH 组）中男46 例，女58 例，年龄24～63 岁，平均（41.72±12.38）岁，其中轻度SCH（TSH＜10 mIU/L）68 例，重度SCH（TSH≥10 mIU/L）［7］36 例。另招募同期50 名健康体检者为对照组，男22 名，女28 名，年龄25～60 岁，平均（40.35±9.27）岁。SCH 组与对照组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），本研究经医院伦理委员会批准，受试者已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 标本制备

所有患者均于入组次日（对照组为体检当日）采集清晨空腹静脉血5 mL，经转速3 000 rpm、离心半径10 cm 离心10 min，分离血清后分装，储存于-80℃冰箱备用，检测前于37℃水浴箱复溶。

1.2.2 血清甲状腺激素检测

选择DXI800 型全自动化学发光仪（美国贝克曼公司），采用化学发光法检测FT3、FT4、TSH 水平，试剂盒为美国贝克曼公司配套试剂盒，操作步骤与说明书一致。

1.2.3 血清Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 检测

选择DXC800 全自动生化分析仪（美国贝克曼公司），采用循环酶法检测Hcy 水平，采用酶联免疫吸附试验法检测PAI-1、t-PA 水平，试剂盒均购自北京康思润业生物技术有限公司；选择迈瑞普利生C2000-A 型全自动凝血分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测D-D、Fib 水平，试剂盒为迈瑞生物配套试剂盒，操作步骤均与说明书一致。

1.2.4 随访

患者每3 个月门诊复查1 次，了解自然预后情况，包括转为正常、重度转轻度、不变、轻度转重度、甲减、动脉粥样硬化、心血管疾病；其中轻度转为重度、甲减、动脉粥样硬化、心血管疾病均视为自然预后不良（不良组），其余视为自然预后良好（良好组）。共随访1 年，截止时间2022 年6 月30日，期间均无特殊干预。

1.3 统计学分析

应用SPSS 24.0 统计软件进行统计分析，计量资料符合正态分布时采用（±s）表示，多组比较采用单因素方差分析，组内两两比较行LSD-t 检验；两组间比较行独立样本t检验；计数资料用n（%）表示，行χ2检验；相关性分析采用Peɑrson相关分析法；预后预测通过绘制受试者工作特征曲线（Receiver operator characteristic curve，ROC 曲线）分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清甲状腺激素水平比较

三组血清FT3、FT4 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），TSH 水平：重度组＞轻度组＞对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组血清FT3、FT4、TSH 水平比较（±s）Table 1 Comparison of levels of serum FT3，FT4 and TSH among the three groups（±s）

表1 三组血清FT3、FT4、TSH 水平比较（±s）Table 1 Comparison of levels of serum FT3，FT4 and TSH among the three groups（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与轻度组比较，bP＜0.05。

组别重度组轻度组对照组F 值P 值n 36 68 50 FT3（pmol/L）3.42±0.38 3.55±0.43 3.61±0.52 1.894 0.154 FT4（pmol/L）15.82±2.91 16.15±3.26 16.52±2.48 0.604 0.548 TSH（mIU/L）15.14±3.06ab 7.25±2.28a 2.16±0.45 388.629＜0.001

2.2 三组血清Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 水平比较

三组血清D-D 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），Hcy、Fib、PAI-1 水平：重度组＞轻度组＞对照组，t-PA 水平：重度组＜轻度组＜对照 组，差 异 均 有 统 计 学 意 义（P＜0.05）。 见表2。

表2 三组血清Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum Hcy，D-D，Fib，PAI-1 and t-PA levels among the three groups（±s）

表2 三组血清Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum Hcy，D-D，Fib，PAI-1 and t-PA levels among the three groups（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与轻度组比较，bP＜0.05。

组别重度组轻度组对照组F 值P 值n 36 68 50 Hcy（μmol/L）14.77±3.02ab 12.28±2.25a 8.91±2.28 62.068＜0.001 D-D（mg/L）0.48±0.22 0.45±0.24 0.39±0.15 2.138 0.121 Fib（g/L）3.54±0.48ab 2.93±0.54a 2.69±0.52 28.890＜0.001 PAI-1（kU/L）37.85±9.42ab 25.99±7.18a 22.26±5.35 51.051＜0.001 t-PA（kU/L）5.06±1.39ab 5.83±1.48a 6.44±1.62 8.274＜0.001

2.3 患者甲状腺激素与Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 相关性

Peɑrson相关性分析显示，血清TSH 与Hcy、Fib、PAI-1 均呈正相关（P＜0.05），与t-PA 呈负相关（P＜0.05），与D-D 则无明显相关性（P＞0.05）；FT3、FT4 与Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 均无明显相关性（P＞0.05）。见表3。

表3 患者甲状腺激素与Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 相关性Table 3 Correlation between thyroid hormones and Hcy，D-D，Fib，PAI-1 and t-PA in patients

2.4 不同程度患者自然预后情况比较

随访1 年内，14 例轻度转为重度，13 例转为甲减，8 例检出动脉粥样硬化，2 例发生心血管疾病，均视为自然预后不良。其中重度组19 例（52.78%）预后不良，轻度组18 例（26.47%）预后不良，比较差异有统计学意义（χ2=7.108，P=0.008）。见表4。

表4 不同程度患者自然预后情况［n（%）］Table 4 Natural prognosis of patients with different degrees［n（%）］

2.5 良好组与不良组血清Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 水平比较

自然预后不良组血清Hcy、Fib、PAI-1水平均显著高于良好组，差异有统计意义（P＜0.05），但两组D-D、t-PA水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 良好组与不良组血清Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA水平比较（xˉ±s）Table 5 Comparison of levels of serum Hcy，D-D，Fib，PAI-1 and t-PA between the good group and the poor group（xˉ±s）

2.6 血清Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 水平对预后预测价值

血清Hcy、Fib、PAI-1 对SCH 患者自然预后不良均有较高预测价值，ROC 曲线下面积分别为0.946、0.927、0.860。见图1、表6。

表6 血清Hcy、D-D、Fib、PAI-1、t-PA 水平对预后不良的预测价值Table 6 Predictive value of serum Hcy，D-D，Fib，PAI-1 and t-PA levels on poor prognosis

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curves

3 讨论

Hcy 为蛋氨酸代谢中间产物，其代谢需要维生素B6、叶酸等参与，SCH 患者机体代谢速率下降，一方面容易因胃酸分泌减少、肠道吸收不良使得维生素B6、叶酸等不足，另一方面因甲基转移酶合成降低影响蛋氨酸合成，从而造成Hcy 代谢受阻，引起血液中Hcy 堆积［8］。本文发现SCH患者血清Hcy 水平明显升高，且重度组更高，Hcy与TSH 表达呈正相关，提示Hcy 与SCH 病情程度有关。唐甜甜等［9］报道显示，合并SCH 的腔隙性脑梗死患者高Hcy 血症比例明显升高，支持本研究结果。Hcy 水平越高，可提示SCH 病情越重，患者出现甲减的风险更高［10］。本研究自然预后不良组血清Hcy 明显更高，其预测SCH 自然预后不良的ROC 曲线下面积为0.946，提示Hcy 可作为SCH患者预后预测指标。本研究结果提示，应重视SCH患者的临床干预，尤其是伴高Hcy 血症患者，必要时可联合维生素B6、叶酸等应用以降低Hcy 水平，从而改善预后。

Fib 为肝脏合成的一种急性时相蛋白，具有凝血功能；tPA为重要的纤溶酶原激活物，PAI-1是纤溶系统主要抑制因子，二者动态平衡在维持正常血液系统功能中占重要地位。本研究发现，SCH 患者Fib、PAI-1 水平升高，tPA 降低，且与TSH 水平有相关性，提示SCH 患者存在凝血-纤溶稳态失衡。由Thibord等［11］、Janovsky［12］报道可知，SCH 患者因甲状腺分泌相对不足、机体代谢率下降，可导致包括凝血因子在内的全身系统性蛋白减少，血液进入低凝状态。为提高机体凝血功能，Fib 可代偿性升高，还可导致脂质代谢紊乱；高甘油三酯、高极低密度脂蛋白水平可增加PAI-1 活性及PAI-1 mRNA 表达，同时血管内皮tPA 释放减少，高表达PAI-1 本身也可抑制tPA 活性，最终导致机体纤溶活性下降［11-12］，支持本研究结果。本文自然预后不良组血清Fib、PAI-1 明显高于良好组，二者预测SCH 自然预后不良的ROC 曲线下面积分别为0.927、0.860，展现出较好的预测价值。van Dijk 等［13］研究指出，血液中Fib 经凝血酶作用后，能破坏内皮细胞在红细胞表面的吸附，而且Fib本身也可在血管壁沉积，故Fib 升高可促进血栓及动脉粥样硬化形成，增加心血管病风险。Khoukaz等［14］报道显示，PAI-1 高表达可介导内皮细胞功能紊乱、促进平滑肌细胞迁移、促进血栓形成等，从而参与动脉粥样化进程。上述报道支持本文结果。本研究显示，不同程度SCH 患者Fib、PAI-1、tPA 变化趋势一致，且重度组升高或降低更明显，可能与重度SCH 甲状腺激素相对更缺乏有关。

综上所述，SCH 患者血清Hcy、Fib、PAI-1 水平明显升高，而t-PA 水平明显降低，且与病情严重程度有关，其中Hcy、Fib、PAI-1 对自然预后有一定预测价值，可为临床针对性干预提供一定参考。